Данный обзор ( по материалам опубликованным в журнале Resuscitation ), оценивает возможность модулировать потенциальную роль воспалительной реакции на остановку сердца с использованием целевого противовоспалительного средства. Существующие данные свидетельствуют о том, что IL-6 является потенциальной мишенью для уменьшения вторичного повреждения головного мозга после остановки сердца.
Роль воспаления в опосредовании вторичного повреждения после остановки сердца была предложена двадцать лет назад Adrie et al., в описании постреанимационного заболевания как синдрома, подобного сепсису. Хотя впервые воспаление упоминалось Владимиром Неговским и др., в его трактате о постреанимационных заболеваниях в 1983 году. Аналогичным образом, ранние попытки понять и / или модулировать постреанимационное заболевание на моделях остановки сердца у собак, разработанных Питером Сафаром, показали, что сепсисоподобные последствия, такие как диссеминированное внутрисосудистое свертывание и положительные посевы крови, были обычным явлением, но результаты не были улучшены с помощью доступных вмешательств, нацеленных на эти механизмы, таких как гемосорбция с использованием угольного фильтра.
В одном из исследований ( Мейер и др.), проводился отчет об уровнях цитокинов и других маркеров воспаления в крови и их корреляции с повреждением органов во вторичном анализе антител к рецептору интерлейкина-6 (IL-6) для модуляции системного воспалительного ответа после внебольничной остановки сердца (IMICA). В этом исследовании у взрослых с внебольничной остановкой сердца предполагаемой сердечной причины лечение тоцилизумабом (8 мг / кг в течение 1 ч по сравнению с плацебо, начатым через 240 мин) значительно уменьшало системное воспаление, включая снижение уровня циркулирующего С-реактивного белка (СРБ) и лейкоцитов по сравнению с плацебо, тоцилизумаб уменьшал повреждение миокарда, включая снижение сывороточных уровней КФК MB, тропонина T и N-концевого натрийуретического пептида типа pro B. Тем не менее, не наблюдалось различий в выживаемости, неврологических исходах или уровнях циркулирующей нейронспецифической енолазы (NSE), что свидетельствует об отсутствии эфекта нейропротекции.
Тоцилизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело к рецептору IL-6, разработанное как противоревматический препарат, который также используется для лечения COVID-19 и других аутоиммунных заболеваний. В этом вторичном анализе исследования IMICA мы теперь видим, что лечение тоцилизумабом на ранних стадиях после остановки сердца у взрослых, как и ожидалось, заметно повышало уровни IL-6 через 24, 48 и 72 ч по сравнению с плацебо, учитывая, что он блокирует как растворимые, так и поверхностные рецепторы IL-6. Было отмечено повышение уровня IL-6 при лечении, достигнув среднего уровня 708,9 пг / мЛ через 24 ч по сравнению с 106,4 пг / мЛ при лечении плацебо. Уровни IL-5 также были повышены по сравнению с плацебо через 24 и 48 ч, что часто ассоциируется с аллергическим иммунитетом и эозинофильным повышением выработки IL-6. Кроме того, уровни IL-17 были снижены по сравнению с плацебо через 72 ч, что свидетельствует о снижении ключевой аутоиммунной ассоциированной воспалительной сигнализации пути JAK / STAT и транскрипции STAT3.
Уровни нейтрофилов и моноцитов также снижались при лечении по сравнению с плацебо через 24 и 48 ч. Воздействие на эти аспекты системного воспаления также, по-видимому, было связано с кардиопротекцией, наблюдаемой у пациентов, получавших тоцилизумаб. Помимо того, что сообщалось ранее, лечение значительно снизило показатель вазоактивного инотропа (на ≈ 50%) по сравнению с плацебо, что еще больше поддерживает кардиопротекторный эффект. В предыдущих отчетах по исследованию ASSAIL-MI предполагалось, что тоцилизумаб улучшает восстановление миокарда при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST, хотя и скромно, и недавно было указано, что эффект на нейтрофилы опосредует это преимущество.
Отрицательные эффекты нейтрофилов при ишемии–реперфузионном повреждении миокарда были установлены после доклинической работы в лаборатории Бенедикта Луккези в 1980-х годах, хотя могут быть задействованы и другие эффекты тоцилизумаба на передачу сигналов IL-6.
Исследование IMICA, включая работу Мейера и др., представляет собой ценный результат в этой области и начинает модулировать потенциальную роль воспалительной реакции на остановку сердца с использованием целевого противовоспалительного средства. Уменьшение повреждения миокарда и улучшение гемодинамики, конечно, очень желательно. Однако несколько других аспектов этой работы заслуживают обсуждения.
В этом исследовании лечение тоцилизумабом не влияло на повышение уровня в крови современной легкой цепи нейрофиламента биомаркера повреждения головного мозга в течение 72 часов. Это отражает результаты, о которых ранее сообщалось в этом же образце с классическим биомаркером NSE, и согласуется с отсутствием эффекта тоцилизумаба на неврологический исход в исследовании. IMICA была испытанием 2-й фазы, основным результатом которого был уровень СРБ в крови, и, следовательно, не была предназначена для оценки неврологического исхода или биомаркеров повреждения головного мозга на основе крови. Тем не менее, тоцилизумаб имеет молекулярную массу 145 кДа, и нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), особенно для крупных молекул, чрезвычайно изменчиво как по величине, так и по времени после остановки сердца у людей. Таким образом, доставка тоцилизумаба в мозг, вероятно, была низкой при внутривенном введении. В соответствии с этой предпосылкой, у макак-резусов, получавших человеческий эквивалент 8 мг / кг внутривенно, уровни тоцилизумаба в спинномозговой жидкости (ликворе) не повышаются до 24 часов спустя и остаются низкими, достигая значений всего 0,1 мкг / мЛ, что значительно ниже заявленных требуемых 4 мкг / мл чтобы эффективно ингибировать рецептор IL-6.
Дополнительное понимание проникновения тоцилизумаба в мозг связано с его использованием для лечения синдрома высвобождения цитокинов (CRS), который может возникнуть при лечении рефрактерных В-клеточных злокачественных новообразований. При CRS IL-6 является центральным медиатором. Большинство симптомов CRS быстро регрессируют после лечения тоцилизумабом, за исключением нейротоксичности. Также было высказано предположение, что в ряде случаев эта нейротоксичность возрастает при лечении, связанном с повышением уровня IL-6 в сыворотке, связанного с блокадой рецепторов-эффект, наблюдаемый здесь после лечения пациентов с остановкой сердца.
К счастью, пагубного влияния на острые показатели повреждения головного мозга у пациентов, получавших лечение после остановки сердца, не наблюдалось. Тем не менее, долгосрочные оценки результатов будут важны при последующем наблюдении и в будущих исследованиях.
Существующие данные свидетельствуют о том, что IL-6 является потенциальной мишенью для уменьшения вторичного повреждения головного мозга после остановки сердца. Давно известно, что уровни IL-6 заметно повышаются при различных формах острого повреждения головного мозга с уровнями ликвора у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), аналогичными тем, которые наблюдаются в сыворотке крови пациентов с сепсисом.
При остановке сердца Oda и др., сообщали, что уровни IL-6 в ликворе были повышены более чем в 2000 раз по сравнению с контролем (медиана 2040 против 1 пг / мл соответственно) у реанимированных взрослых, а уровень 2708 пг / мЛ был связан с неблагоприятным исходом. При ЧМТ, концентрация в ликворе были даже выше, чем уровни в сыворотке крови у пациентов с остановкой сердца после реанимации. Таким образом, существует устойчивый ответ IL-6 в мозге после остановки сердца, но остается неясным, опосредует ли IL-6 ключевые механизмы вторичного повреждения, такие как гибель нейронов, отек мозга или повреждение ГЭБ. Недавнее внутривенное введение тоцилизумаба снижало уровень СРБ в ликворе у пациентов с боковым амиотрофическим склерозом, но было проведено три курса лечения, и ликвор оценивался через 8 недель, что отражает отсроченный эффект внутривенного введения.
В доклинических исследованиях введение тоцилизумаба в ликвор могло достичь терапевтических уровней, но интраназальный путь - нет.
Таким образом, доклинические исследования раннего внутривенного введения тоцилизумаба плюс введение ликвора оправданы на моделях остановки сердца.
В исследовании IMICA участвовали почти исключительно взрослые пациенты, у которых были остановки сердечной, а не асфиктической этиологии. Учитывая сердечную, а не неврологическую защиту, обеспечиваемую токлилзумабом, и повышение уровня циркулирующего IL-6, неясно, принесет ли это пользу или вызовет опасения в отношении рисков у взрослых, у которых наблюдаются приступы асфиксии, например, при передозировке опиоидами, где также может преобладать черепно-мозговая травма.
Аналогичная проблема может возникнуть у детей, перенесших внебольничную остановку сердца, учитывая, что они обычно являются результатом респираторного заболевания, а последующая дисфункция миокарда является меньшей терапевтической мишенью.
В отличие от тоцилизумаба, который блокирует оба пути, новые препараты, такие как рекомбинантный sgp130, который избирательно блокирует передачу сигналов, могут быть более эффективными с меньшим риском ослабления иммунитета. Джордж и др., в доклинической модели ишемии-реперфузии миокарда сообщалиь о повышенной эффективности рекомбинантного sgp130Fc по сравнению с антителом против IL-6 в уменьшении инфильтрации нейтрофилами, размера инфаркта и дисфункции миокарда. Также считается, что передача сигналов Транс-IL-6 представляет собой доминирующий механизм патогенного действия IL-6 в мозге.
Острая и подострая передача сигналов IL-6 связана с плохими клиническими исходами после ЧМТ и была связан как с аутоиммунными, так и с нейродегенеративными заболеваниями, затрагивающими ЦНС, хотя недавно было высказано предположение о некоторых полезных эффектах транс-передачи сигналов на репопуляцию микроглии, которая поддерживает нейрогенез.
Таким образом, доклинические исследования, оценивающие sgp130, оправданы на моделях остановки сердца. Однако системное введение sgp130, который также является крупной молекулой, вероятно, может потребовать модификации для усиления доставки ГЭБ для достижения достаточного уровня в мозге, чтобы блокировать передачу сигналов trans IL-6. Опять же, может потребоваться доставка препарата в ликвор. Учитывая надежную мишень для IL-6 после остановки сердца, следует также разработать и протестировать проницаемые для ГЭБ селективные низкомолекулярные ингибиторы IL-6. Они будут иметь дополнительное потенциальное преимущество перед моноклональными антителами в виде более короткого периода полураспада и более титруемого эффекта.
Недавно в доклинических исследованиях были продемонстрированы менее избирательные подходы к снижению циркулирующего IL-6 после остановки сердца, включая новые ингибиторы липазы и протеазы и гемофильтрацию, среди других методов лечения.
Учитывая полученные здесь результаты, селективные подходы, влияющие на IL-6, могут представлять предпочтительный подход. Удивительно, что целенаправленное регулирование температуры (TTM) при 32 против 36 ° C не влияло на уровни циркулирующего IL-6 у пациентов после остановки сердца-согласуется с данными CSF о влиянии гипотермии на IL-6 в рандомизированных контролируемых исследованиях пациентов с ЧМТ.
Исследование IMICA и этот ценный вторичный анализ выявили потенциальную роль воспаления во вторичном повреждении после остановки сердца. Даже без прямого воздействия на мозг, блокирование IL-6 с помощью тоцилизумаба может принести пользу некоторым пациентам. Однако, если существует потенциал для достижения прорывных эффектов в лечении остановки сердца, весьма вероятно, что терапия, влияющая на IL-6 или другие аспекты воспаления, также потребует влияния на головной мозг, чтобы добиться ощутимого улучшения неврологических результатов.
15 марта 2023 г.
Источник: Resuscitation Editorial | Volume 184 , 109715 , March 2023 «Targeting interleukin-6 after cardiac arrest—Let us not forget the brain» Patrick M. Kochanek, Dennis W. Simon, Amy K. Wagner Published: February 01, 2023 DOI: https://doi.org/10.1016/j.resuscitation.2023.109715
Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале