Аллопуринол не улучшает сердечно-сосудистые исходы при ишемической болезни сердца

В метаболическом процессе деградации пурина в мочевую кислоту активированная ксантиноксидаза (КСO) продуцирует активные формы кислорода (АФК) и вызывает провоспалительное состояние сосудов, которое может увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). КСO значительно выше в бляшках пациентов с симптоматическим атеросклерозом, чем в бессимптомных бляшках. Повышенная экспрессия КСO может быть результатом колебательного напряжения сдвига. Повышенные концентрации мочевой кислоты в сыворотке и подагра также были признаны независимыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя мочевая кислота сама по себе обладает антиоксидантными свойствами благодаря своей способности очищать пероксинитриты, она может способствовать развитию атеросклероза, индуцируя митохондриальную дисфункцию, выработку АФК и активацию воспаления. Повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке связано как с уязвимой морфологией бляшек, так и со смертностью от ИБС. Связь между повышенным уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний не зависит от наличия подагры и остается весьма значимой даже после поправки на общие факторы риска, включая функцию почек. Основываясь на этих данных, европейские рекомендации по лечению артериальной гипертензии ввели определение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в рутинное обследование для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с артериальной гипертензией. Эти наблюдения способствовали выдвижению гипотезы о том, что ингибирование КСО может предотвращать развитие сердечно-сосудистых заболеваний.

Во время проведения многоцентрового, проспективного, рандомизированного исследования в Великобритании (ALL-HEART) сравнивали обычную терапию и с лечением аллопуринолом пациентов в возрасте ≥60 лет с ишемической болезнью сердца (ИБС), но без подагры в анамнезе. Участников рандомизировали (1:1) для приема перорального аллопуринола с повышением дозы до 600 мг в день (300 мг в день для участников с умеренной почечной недостаточностью на исходном уровне) или для продолжения обычного лечения.

Первичным исходом была комбинация не фатального инфаркта миокарда (ИМ), инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Анализировались все пациенты из группы с обычным лечением и те, кто принял по крайней мере одну дозу рандомизированного препарата в группе аллопуринола. После рандомизации и исключения 216 пациентов, остался 5721 участник (средний возраст 72 ± 7 лет, 76% мужчины, 99% белые) были включены в модифицированную популяцию с намерением лечиться, из них 2853 — в группу аллопуринола и 2868 — в группу обычного лечения. Наиболее часто принимаемая доза аллопуринола составляла 600 мг в сутки. Средний период наблюдения составил 4,8 года.

Не было различий между рандомизированными группами лечения в показателях (включая не фатальный ИМ, не фатальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, смертность от всех причин, госпитализацию по поводу острый коронарный синдром, коронарная реваскуляризация, госпитализация по поводу сердечной недостаточности и все госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний) независимо от их исходной концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. 

У 2447 участников группы аллопуринола, у которых уровень мочевой кислоты в сыворотке измерялся исходно и через 6 недель после рандомизации, уровень снизился со среднего значения 0,34 ± 0,1 ммоль/л до 0,18 ± 0,1 ммоль/л.

В общей сложности 1637 (57%) участников в группе аллопуринола отказались от рандомизированного лечения, чаще всего из-за нежелательных явлений или предпочтений участников. Не было различий в частоте серьезных нежелательных явлений, возникновения рака или смертности от всех причин между группами лечения, и не было серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, с летальным исходом.

Исследование ALL-HEART — первое крупное проспективное рандомизированное исследование аллопуринола у больных ИБС. У более чем 5000 пациентов с ИБС, но без подагры, аллопуринол не показал преимуществ в отношении основных сердечно-сосудистых исходов. Помимо более низкой заболеваемости подагрой, зарегистрированной у пациентов группы аллопуринола после 2-го года исследования, которая может быть подвержена некоторой систематической ошибке в отчетах, но ожидаемой при хронической уратснижающей терапии в популяции с риском подагры выше среднего. В этом исследовании были продемонстрированы клинические преимущества аллопуринола или улучшение качества жизни. Таким образом, аллопуринол дополняет список противовоспалительных препаратов, которые доказали свою неэффективность при сердечно-сосудистых заболеваниях, и оставляет без ответа вопрос о том, какие пациенты могут получить пользу от противовоспалительного лечения. 

Предыдущие небольшие интервенционные и обсервационные исследования, изучающие влияние уратснижающей терапии на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с подагрой, дали противоречивые результаты. В двух относительно крупных исследованиях, CARES и FAST, пациентов с подагрой и установленным сердечно-сосудистым заболеванием были рандомизированы для лечения аллопуринолом или более новым ингибитором КСО, фебуксостатом. В исследовании CARES показатели смертности от всех причин и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний были значительно выше при применении фебуксостата, чем при применении аллопуринола, что привело к предостережениям регулирующих органов против использования фебуксостата у пациентов с ранее существовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Отсутствие контрольной группы с плацебо или обычным лечением в этих исследованиях исключает однозначную интерпретацию их результатов.

Ограничением исследования ALL-HEART является то, что о приверженности к рандомизированной терапии сообщали сами пациенты вовремя 6-недельного визита и ежегодно; однако проверки с практикой назначения коррелировали с отчетами пациентов. Заметное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке через 6 недель также указывает на хорошую приверженность лечению аллопуринолом. Известно, что препарат вызывает кожную сыпь, особенно вскоре после начала терапии. Чтобы избежать редкого, но потенциально серьезного осложнения тяжелой сыпи, аллопуринол немедленно прекращали, если участники сообщали о какой-либо сыпи. Это могло привести к большему отказу от терапии. Однако аналогичные показатели отмены наблюдались в исследовании CARES. Дозы аллопуринола, использованные в исследовании ALL-HEART (600 мг в день для большинства участников), были выше, чем дозы, обычно используемые при лечении подагры, но все еще в пределах разрешенного диапазона доз для этого показания (100–900 мг в день в Великобритании).

Из исследования были исключены пациенты с подагрой в анамнезе, и, соответственно, средняя исходная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови в группе аллопуринола была относительно низкой. Это, возможно, привело к ослаблению антиоксидантного эффекта аллопуринола, хотя этот эффект был постоянно нейтральным в предварительно заданном анализе подгрупп, основанном на тертилях исходных концентраций мочевой кислоты в сыворотке. В недавнем крупном обсервационном исследовании оптимальные пороговые значения мочевой кислоты в сыворотке крови для различения смертности от всех причин и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний по шкале сердечного ритма были ниже, чем те, которые обычно связаны с повышенным риском подагры.

Большинство участников ALL-HEART имели длительную ИБС со средней продолжительностью 10 лет на момент включения в исследование, хотя пациенты с недавними коронарными событиями не были исключены. Возможно, были бы получены другие результаты, если бы была набрана более острая популяция пациентов.

Заключение.

Ингибирование КСО сохраняет важную роль в снижении концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови для предотвращения риска обострений подагры, но его теоретические преимущества для сердечно-сосудистой системы остаются недоказанными. Из-за сложности окислительно-восстановительных систем in vivo в будущих исследованиях предлагается рассмотреть возможность измерения других типов АФК и оценки активности других ферментных источников для образования АФК, чтобы определить более конкретные мишени для лекарств для снижения сердечно-сосудистого риска.