Ишемическое пре-и посткондиционирование миокарда

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и, в частности, её наиболее тяжёлая клиничекая форма-инфарт миокарда (ИМ), является ведущей причиной смертности и инвалидизации в большинстве промышленно развитых стран мира. В связи с этим поиск воздействий, способных ослаблять выраженность ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, остается одной из важнейших задач современной кардиологии. Согласно данным американского Национального института сердца, легких и крови, опубликованным в 1998 году, в настоящее время известно два наиболее эффективных способа защиты миокарда от ишемического повреждения – ранняя реперфузия и ишемическое прекондиционирование миокарда (ИПК). Все кардиопротективные воздействия направленные на ограничение объема некроза миокарда, формирующегося в результате ишемического и/или реперфузионного повреждения, могут быть разделены на профилактические и терапевтические (Таблица1).

Профилактические воздействия эффективны в случае их применения до возникновения длительной (некрозпродуцирующей) ишемии, тогда как терапевтические воздействия осуществляются уже после начала некрозпродуцирующей ишемии. Фактически профилактическая кардиопротекция представлена различными вариантами прекондиционирования миокарда. Среди терапевтических кардиопротективных воздействий ведущая роль, безусловно, принадлежит ранней реперфузии миокарда, ставшей стандартным методом лечения ИМ. Кроме того, важное место занимает фармакологическая кардиопротекция, которая рассматривается в качестве необходимого дополнения к реперфузионной терапии (Таблица 2).

Наконец, перспективным терапевтическим подходом для предотвращения реперфузионного повреждения считается ишемическое посткондиционирование. [18]

Термин"ишемическое прекондиционирование"появился в литературе после работы Murry с соавт. (1986 год), в которой было показано, что повторные кратковременные эпизоды ишемии-реперфузии существенно уменьшают величину инфаркта миокарда после последующей продолжительной ишемии. В эксперименте на собаках авторы осуществляли четыре 5-минутных окклюзии огибающей артерии, разделённых 5 мин эпизодами реперфузии, а затем выполняли 40-минутную окклюзию. Проведённое гистологическое определение величины зоны инфаркта показало, что у животных, перенесших окклюзию коронарной артерии после прекондиционирования, зона инфаркта была меньше на 75% по сравнению с контролем. [76]. Значительный защитный эффект ИПК был продемонстрирован на многих вариантах экспериментальных моделей. ИПК заметно уменьшает миокардиальное ишемическое повреждение как in vitro, так и in vivo и наблюдается в сердцах всех млекопитающих, тестированных к настоящему времени (в том числе и на обезьянах циномолгус [100] ). На модели изолированных кардиомиоцитов (КМЦ) человека, подвергнутых воздействию длительной гипоксией с последующей реоксигенацией, было показано, что человеческие миокардиальные клетки также могут быть прекондиционированы. Кардиопротективные эффекты ИПК были подтверждены многочисленными лабораторными исследованиями и клиническими наблюдениями. Например, повторные раздувания баллона в коронарной артерии во время чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) сопровождаются существенно меньшей интенсивностью ангиозной боли, меньшим повышением сегмента ST и продукции лактата. К ИПК, вероятно, имеют отношения защитные эффекты прединфарктной стенокардии и явления адаптации к стенокардии: "ходьба через боль" ("walk-through angina") и "разминки" ("warm up") [2] Наиболее доступным и опирающемся на убедительные доказательства методом стимулирования ИПК перед аортокоронарным шунтированием является кратковременное наложение зажима на аорту за 12 мин до начала операции. Однако следует помнить, что эта методика несколько повышает риск развития эмболического инсульта во время операции;кроме того, она сложна для выполнения у пожилых пациентов с выраженным атеросклерозом аорты. В современных условиях окклюзия сосуда, обусловленная установкой стента, обычно не продолжается более 30 с, и феномен ИПК при ЧТКА не играет такого значения, как раньше. Тем не менее, в сложных клинических ситуациях установка стента может продлиться больше времени, и прекондиционирование в этих случаях будет «страховать» от нежелательных последствий региональной ишемии. [83] Таким образом, ИПК-это феномен повышения устойчивости клеток к повторному воздействию ишемии, возникающей после одного или нескольких кратковременных эпизодов ишемии-реперфузии. Результатом ИПК в сердце будет сокращение размера инфаркта (цитопротективный эффект), сохранение сократительной функции и рост порога возникновения аритмий, подавление апоптоза, а также предупреждение дисфункции эндотелия сосудов в зоне ишемии. Прекондиционирование имеет раннюю фазу, начинающуюся через 5 мин после первого короткого эпизода ишемии и продолжающуюся до 1-3 ч. и позднюю фазу, которая эффективно "работает"с 24 до 72 и даже 96 ч. от первого эпизода ишемии. Чтобы запустить защитный эффект ИПК, требуется достичь минимального порогового времени ишемии (5мин) до начала реперфузии. [2] Однако, с увеличением продолжительности ишемии миокарда прогрессивно уменьшается кардиопротективная эффективности ИПК, (представленного тремя пятиминутными эпизодами ишемии-реперфузии), предшествующие тестовой ишемии. Инфаркт-лимитирующий эффект этой формы прекондиционирования практически исчезает, если длительность тестовой ишемии достигает одного часа. [1] Таким образом, ИПК-это явление, которое замедляет, но не предупреждает гибель КМЦ при длительной ишемии. [21] Если ишемические эпизоды повторяются слишком часто, может развиться тахифилаксия, т. е. феномен ИПК исчезает. ИПК сохраняет эффективность и в условиях кардиоплегии при операции на открытом сердце. [2] Рядом авторов было обнаружено, что устойчивость миокарда к ишемии существенно повышается не только после эпизодов ишемии-реперфузии самого миокарда, но и после ишемии реперфузии анатомически удалённых от сердца органов, например, почки, тонкой кишки, скелетной мышцы. Это явление получило название дистантного ишемического прекондиционирования (ДИПК) миокарда в противоположность ранее описанному локальному (ЛИПК) варианту. K. Przyklenk и соавт. выделяют три разновидности ДИПК: внутрисердечное, межорганное и переносимое от сердца-донора к сердцу-акцептору. Внутрисердечный вариант ДИПК описан в эксперементе на собаках в 1993 году. Было установлено, что короткие периоды ишемии, вызванные окклюзией левой огибающей артерии, защищали о последующей длительной ишемии миокарда, кровоснабжаемый за счёт левой передней нисходящей артерии, т. е. миокард анатомической зоны сердца, не подвергавшейся ЛИПК. Межорганное ДИПК заключается в повышении устойчивости к ишемии одного органа (например, сердца) после короткой ишемии-реперфузии другого органа (например, тонкой кишки). Наконец, E. W. Dickson с соавт. в экспериментах на изолированных сердцах кролика была отмечена возможность переноса защитного эффекта от сердца-донора к сердцу-акцептору. В этом случае перфузат, оттекающий от сердца-донора, подвергнутого ишемии-реперфузии, будучи доставленным к сердцу-акцептору, придавал дополнительную устойчивость к ишемии, сопоставимую по величине с эффектом классического ЛИПК. Те же авторы описали возможность ''передачи"защитного эффекта при трансфузии цельной крови от прекондиционированого животного к интактному. [18]. Однако, на пути практического применения прекондиционирования существуют несколько серьёзных препятствий. Во-первых, необходимость создания у пациента нескольких, хотя и кратковременных, эпизодов ишемии миокарда связана с проблемами этического характера. Во-вторых, для эффективного применения прекондиционирования необходимо точно знать, когда наступит ишемия, что практически невозможно. В-третьих, попытки воспроизвести прекондиционирование с помощью фармакологических препаратов, имитирующих действие кратковременной ишемии, не увенчались успехом из-за неустойчивого эффекта и быстрого привыкания. Таким образом, мощный потенциал прекондиционирования остаётся в основном клинически неиспользованным. В 2003 году групой американских исследователей (Zhao Z. Q. со авт. ) была опубликована работа, в которой впервые продемонстрирована кардиопротективная эффективность нескольких эпизодов ишемии-реперфузии, выполненных после состоявшейся длительной ишемии, в частности в экспериментах на собаках авторы наблюдали уменьшение размера инфаркта, ограничение накопления в миокарде полиморфно-ядерных лейкоцитов, ослабление степени отёка миокарда и эндотелиальной дисфункции. Этот феномен был назван ишемическим посткондиционированием (ИпоК). [29] Это стало одним из революционных открытий, позволяющих изменить парадигму практического использования феномена прекондиционирования. [38] Для ИпоК выявлен не только цитопротективный, но и явный антиаритмический эффект, особенно в отношении реперфузионных тахиаритмий. Также отмечается уменьшение степени перекисного окисления липидов, степени летального реперфузионного повреждения, уменьшение вероятности феномена "no reflow" и степени постишемической дисфунции. [2].

Механизмы ранней фазы ЛИПК. Формирование ИПК не зависит от вовлечения коллатеральных кровеносных сосудов. Напротив, коллатеральный кровоток в период первого ишемического эпизода препятствует развитию ИПК. В период первого ишемического эпизода в миокарде возникают изменения, соответствующие обратимому повреждению. Реакция на второй эпизод ишемии существенно отличается от реакции интактного миокарда. Важно, что более медленно расходуется аденозинтрифосфат (АТФ) и медленнее нарастает внутриклеточный ацидоз. Можно говорить, что прекондиционированная ткань погибает более медленно. Детально молекулярные механизмы, ответственные за ИПК, до конца не выяснены. [2] Согласно современным представлениям, механизмы ЛИПК включают три последовательных этапа: триггерную стадию, стадию внутриклеточной передачи сигнала и стадию реализации защитного эффекта. (Рисунок 1). Триггерная стадия характеризуется накоплением в миокарде биологически активных веществ, связывающихся (аденозин, брадикин, катехоламины и др. ) или несвязывающихся (свободные радикалы, кальций, оксид азота) со специфическими рецепторами на поверхности сарколеммы КМЦ и запускающих внутриклеточный каскад передачи сигнала. Внутриклеточная передача осуществляется путём активации G-белок связанных протеинкиназ. Наконец, реализация защитного эффекта предполагает осуществление гипотетической клеточной энергосберегающей программы, молекулярные механизмы которой по сей день остаются неизвестными. В течение ряда лет конечным эффектором прекондиционирования считались митохондриальные АТФ-чувствительные калиевые каналы (митоК (АТФ), активация которых непосредственно ведёт к росту устойчивости миокарда к ишемии. [18] Но вопрос о том, медиатором или эффектром ИПК является открытие АТФ-зависимых калиевых каналов- пока остаётся нерешённым. Потенциальными конечными эффекторами могут быть прямой метаболический эффект, открытие анионых каналов, активация Na+/H+ -обменика, стабилизация межклеточных контактов, угнетение образования фактора некроза опухоли (α-TNF). Ни одна из гипотез пока не может полностью объяснить процесс. Предполагаемый "ключевой "триггер должен проявлять следующие признаки: 1) его концентрация нарастает в течение ишемии;2) введение предполагаемого триггера в коронарное сосудистое русло или непосредственно в миокард вызовет состояние фармакологического прекондиционирования, т. е. состояния защиты, подобное ИПК, но вызванное лекарственным средством, а не ишемией;3) назначение ингибитора триггера предотвратит развитие защитного эффекта прекондиционирования на данный триггер и непосредственно на ишемический эпизод. [2] Триггерами ранней фазы считают аденозин, катехоламины, радикалы кислорода, оксид азота (NO), ацетилхолин (АЦХ), опиоиды, брадикинин (Бр), кальций (Са2+) [2], эндогенные каннабиоиды [7], сфингозин-1-фосфат. [53]
Аденозин-это продукт АТФ, оказывающий многочисленные эффекты на сердце, в том числе такие как модуляция сердечного ответа на стресс, подобный тому, который происходит при ишемии-реперфузии. За последние 20 лет были накоплены существенные доказательства того, что назначение аденозина до или во время ишемии или во время реперфузии снижает как обратимые, так и необратимые повреждения миокарда. Последний эффект связан как с уменьшением некроза, так и сокращением апоптоза. Эти эффекты проявляются в результате активации одного или нескольких G-связанных рецепторов, обозначаемых как А (1), А (2а), А (2b) и А (3) подтипы аденозиновых рецепторов. Многочисленные исследования подтверждают возникновение кардиопротекции при активации А (1) или А (3) аденозиновых рецепторов до ишемии. В других исселедованиях выявлено, что активация А (2А) рецепторов в течение реперфузии также уменьшает размеры инфаркта [45]. На примере изолированного сердца крысы, активация А (2а) -рецепторов аденозина защищает миокард от реперфузионнoго повреждения путём уменьшения дегрануляции тучных клеток. [84] По последним данным А (2b) тоже могут играть важную роль в модуляции реперфузионного повреждения. [45] Интересные результаты были получены в рамках исследования AMISTADII [85], в котором приняли участие более 2 тыс. пациентов с острым ИМ. Введение аденозина в первые 15 мин от начала тромболитической терапии или непосредственно перед ЧКТА обеспечивало меньшие размеры инфаркта, подтвержденные сцинтиграфией с технецием 99m. Причем действие аденозина было дозозависимым. Следует подчеркнуть, что именно доказанное уменьшение размеров инфаркта в настоящее время расценивается как важнейшее клиническое доказательство кардиопротекции. Однако, как говориться в статье [83] на сегодняшний день нельзя определённо сказать, стоит ли относить клинические преимущества аденозина только за счёт стимулирования прекодиционирования миокарда, или же определённую роль таже играют уменьшение феномена замедленного или отсутствующего кровотока (no-reflow) и другие описанные в литературе эффекты этого препарата.

В опытах in vivo на крысах было установлено, что вместе с аденозином в каждом цикле ИПК и ИпоК высвобождается ещё и другой важный кардиопротектор- сфигозин-1-фосфат, который посредством сфингозин-1-фосфат рецепторов, связанных с G-белком, вызывает уменьшение размеров инфаркта при последующей длительной (40-минутной) ишемии и восстанавливает давление, развиваемое левым желудочком. [91]
Согласно последним данным, роль норадреналина (НА) в ишемии и ИПК миокарда весьма неоднозначна. Cуществует непосредственая связь между концентрацией НА и степенью ишемического повреждения миокарда.. Повреждающее действие во время ишемии может оказывать как сам НА, так и образующиеся под воздействием его метаболита ( А-3, 4-дигидроксифенилгликольальдегид) свободные радикалы. Предполагается, что истощение во время ишемии высокоэнергетических фосфатов в симпатических терминалях необходимо и достатачно для инициации цепи событий, ведущей к высоким концентрациям НА во внеклеточном пространстве миокарда. Исследования ткани предсердия человека позволило выявить двойственный механизм высвобождения НА. Так при нормоксии овобождение НА модулируется нейрональным захватом Са2+, что указывает на освобождение по механизму экзоцитоза. Отсутствие зависимости от Са2+ и ингибирование блокадой обратного захвата позволяет предположить неэкзоцитотический механизм освобождения НА при ишемии. По-видимому, у человека причиной выраженного повышения НА в интерстициальном пространстве миокарда при продлённой ишемии является реверсия нормальных механизмов обратного захвата.. Но само освобождение НА играет важную роль в защите миокарда, обеспечиваемую прекондиционированием, так как предварительное введение резерпина, вызывающего истощение депо НА, предотвращало эффекты прекондиционирования. Оказалось, что дозозависимым является не только повреждающие действие НА, но и его имитирующий ИПК эффект тоже зависит от дозы.. На изолированных сердцах крыс были изучены особенности кратковременного ИПК и норадреналиновой стимуляции у крыс среднего возраста (6 мес) и стареющих (12 мес) крыс на модели 20-мин общей ишемии и 40-мин реперфузии. Было выявлено, что ИПК существенно снижало постишемическую дисфункцию сердца у взрослых, но не у старых животных, тогда как экзогенный НА имитировал защитные эффекты ИПК в обоих случаях. [17] В настоящее время двумя наиболее неблагоприятными для ИПК факторами следует считать пожилой возраст и сахарный диабет (СД). Как постарение, так и патологические процессы, связанные с диабетом, резко угнетают нормальные адаптивные способности. [83] На ранних стадиях СД естественнные кардиопротективные механизмы немного активируются, и сердце может даже отвечать небольшим увеличением резистентности к ишемии. Но этот адаптивный эффект быстро истощается, и миокард больного диабетом становится крайне чуствительным к ишемии, а феномен ИПК не запускется. Кроме того, при СД практически не работает или очень ослаблены механизмы фармакологического прекондиционирования. [77 ] Показано, что ИПК и НА оказывают свой эффект не только в зависимости от возраста, но и от образа жизни. Так физические нагрузки были способны восстанавливать защитное действие ИПК сердец у старых особей вследствие увеличения освобождения НА. Так же как и физическая нагрузка, у старых особей, ограничиваемых в питании, кардиопротективные способности прекондиционирования сохранялись, что так же связывают с увеличением освобождения в них НА. Во время ишемии миокарда накопление НА в интерстициальном пространстве приводит к увеличению плотности белков переносчиков обратного захвата, а также к увеличению экспрессии α1-адренорецепторов, что может быть мощным адаптивным механизмом, обеспечивающим развитие ИПК и предупреждающим избыточное накопление НА при последующей ишемии.. Изучение субпопуляции α1-адренергических рецепторов позволило предположить, что реализация защитного действия ИПК происходит вследствие активации α1b-подтипа адренорецепторов. Предполагается, что антиаритмический эффект прекондиционирования может обеспечиваться стимуляцией адренергических рецепторов, связанных с соответствующими G-белками. Двумя возможными внутриклеточными путями, ведущимим к этому защитному эффекту, могут быть ингибирование аденилатциклазы и снижение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) либо активация протеинкиназы С (ПКС). [17 ] Cуществуют данные, свидетельствующие о том, что для реализации антиаритмической защиты ИПК не требуется участия фосфатидилинозитол-3-киназы (ФИ-3-К) и протеинкиназы В (Akt) [82] и, что открытие К (АТФ) -каналов КМЦ также не связано с этим эффектом. [2] Высказано предположение о том, что ИПК на изолированном перфузируемом сердце крысы осуществляется путём стимуляции α1b-адренорецепторов эндогенными катехоламинами и активации ПКС, которая опосредуется Gi-белком, играющим ключевую роль, поскольку он может активироваться аденозином, мускариновыми агонистами и агонистами α1-адренорецепторов.. В настоящее время предполагается наличие двух путей реализации защитного механизма ИПК: 1) активация ПКС вследствие ИПК увеличивает освобожление аденозина. Повышенный уровень аденозина в ещё большей степени активирует ПКС через А1-аденозиновые рецепторы, а активированная ПКС обеспечивает уменьшение размеров инфаркта миокарда вследствие открытия К (АТФ) каналов. 2) Активация α1b-адренорецепторов, вследствие увеличения интерстициального НА под воздействием ИПК, также сопровождается защитным эффектом. Однако истинный путь остаётся неизвестным, хотя и постулируется, что ПКС и аденозин имеют перекрёстную связь, что позволяет предположить большую важность второго пути по сравнению с первым. [17]

Радикалы кислорода или активные формы кислорода (АФК) могут играть ключевую роль как в процессе запуска кардиопротективного ответа при ЛИПК, так и в механизмах внутриклеточной передачи сигнала. Считается, что АФК, образующиеся в ходе коротких эпизодов ишемии-реперфузии, приводят к фосфолирированию внутриклеточных протеинкиназ, в частности, ПКС, тирозикиназ и митогенактивируемых протеинкиназ (МАПК). Активированные киназы в свою очередь приводят к открытию митоК (АТФ) -каналов. [20]

В реализации кардиопротекторного эффекта АЦХ принимают участие ФИ-3-К и АФК. При взаимодействии АЦХ с мускариновыми рецепторами КМЦ происходит активация металлопротеиназы, которая высвобождает на поверхности сарколеммы гепарин-связанный эпидермальный фактор роста. Последний вызывает трансактивацию рецептора эпидермального фактора роста (Рец ЭФР), активацию ФИ-3-К и в последующем к редокс-сигнализации с генерацией АФК митохондриями. [55]

В опытах на изолированном сердце крысы было выявлено, что брадикин во время реперфузии запускает инфаркт-лимитирующий эффект посредством матричной металлопротеиназы -8 (ММР-8) и трансактивации рецептора эпидермального фактора роста. [71]

Как показывают результаты последних исследований эндогенно образующийся NO не оказывает влияния на степень ишемического-реперфузионного повреждения миокарда, так как выраженность инфарктлимитирующего эффекта ИПК не изменяется при ингибировании его синтеза. [26]. Но не смотря на это NO является важным медиатором, посредством которого осуществляется связь между различными компанентами сложного каскада внутриклеточных событий. Так под воздействием других веществ таких как АЦХ и Бр, являющиеся признанными триггерами кардиопротекции, возникает повышение внутриклеточной концентрации Са2+, связывание с его кальмодулином, в результате чего происходит активация конституитивной эндотелиальной еNO-синтазы и синтез NO из L-аргинина. Существует ещё индуцибельная, кальций-независимая iNO-синтаза (iNOS), активность которой регулируется на уровне транскрипции, поэтому данная форма принимает участие вo второй фазе ИПК. В условиях гипоксии важным дополнительным источником оксида азота являются нитриты, которые восстанавливаются до NO в эндотелии и ишемизированном миокарде при участии гемоглобина. Основной мишенью NO является растворимая ГЦ, приводящая к образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который приводит к активации ПКG и других цГМФ-зависимых протеикиназ. Они же в свою очередь фосфолирируют и активируют К (АТФ) -каналы. [11] В настоящее время NO рассматривается лишь в качестве триггера антиаритмического действия ИПК. [2] Увеличение концентрации цГМФ в миокарде крысы во время ишемии и реперфузии, вследствие повышения активности NOS, по-видимому, связано с антиаритмогенным действием ИПК, так как. фармакологическое подавление образования цГМФ приводило к ухудшению сократимости изолированного сердца крысы и оказывало аритмогенное действие на модели in vivo. [16]. Кроме того, NO стимулирует синтез цитопротекторных простагландинов PGE2 и PGI2, за счёт активации циклооксигеназ, вносит большой вклад в усиление антиоксидантной защиты, активируя продукцию антиоксидантов глютатиона и супероксиддисмутазы, а также NO может блокировать апоптоз за счёт предупреждения активации каспаз или цитопротекторных белков, таких как Bcl-xL и гемоксигеназа-1. [11]

В одном из недавних исследований, проведённом китайскими учёными на модели сердца крысы, было выявлено участие полиаминов (путресцина, спермидина и спермина) в механизмах кардиопротекции ИПК [105], а в другом исследовании была раскрыта важная роль в осуществлении ИПК и ИпоК эпоксиэйкозатриеноедных кислот, представляющих собой метаболиты арахидоновой кислоты, образующиеся при участие цитохрома Р-450. [44]

Таким образом, существует несколько медиаторов, запускающих прекондиционирование, но ни один из них не может быть признан универсальным триггером ишемической адаптации. Согласно общепринятой "гипотезе Downey"стимуляция различных рецепторов (например, А1-аденозиновых рецепторов, α1-адренорецепторов, М-холинорецепторов, В2-рецепторов брадикинина и др. ) в конечном итоге приводит к активации ПКС. Процесс активации включает транслокацию этого фермента из цитоплазмы к сарколемме, где ПКС, предположительно, фосфолирирует эффекторные белки, например, К (АТФ) -каналы. В настоящее время ведущее значение в реализации эффекта ИПК принадлежит эпсилон-изоформе ПКС (ε-ПКС), а также в качестве внутриклеточных медиаторов рассматриваются ещё тирозинкиназа и МАПК. [2] Если аденозин активирует ПКС непосредственно через фосфолипазы, то Бр и опиоиды запускают сложный каскад реакций, вовлекающий ФИ-3-К, Аkt, NO-синтазу, гуанилатциклазу (ГЦ), протеинкиназу G (ПКG), митоК (АТФ) -каналы, АФК. Такое разнообразие путей активации ИПК свидетельствует об исключительной важности этого феномена: даже если в силу каких-то обстоятельств блокируется один из путей, остальные позволяют полноценно запустить защитный механизм. При этом аденозиновый путь, который является самым коротким, простым и потому реже повреждается, чаще всего играет роль основного. [38]

В настоящее время большинство исследователей склоняются к тому, что активация митохондриального К+-канала является ключевым моментом в адаптации к гипоксии. МитоК (АТФ) -канал относится к семейству АТФ-зависимых калиевых каналов, поэтому при физиологических концетрациях АТФ происходит прекращение поступление калия внутрь и тем самым предупреждается избыточное набухание митохондрий. Структура митоК (АТФ) точно не изучена, но предполагается, что она сходна со структорой саркоплазматического АТФ-зависимого калиевого канала (цитоК (АТФ), то есть имеется канальная и регуляторная субъединицы. Функционирование как митоК (АТФ), так и цитоК (АТФ) зависит от редокс-состояний активных групп белков-каналов. АФК (в частности супероксиданион) способны активировать митоК (АТФ) -каналы, предположительно, посредством окисления реактивных функциональных SH-групп. NО и пероксинитрит (ONOO), уровень которых возрастает в процессе адаптации к гипоксии приводят к открытию канала, возможно, через активацию ПКС. При открытии митоК (АТФ) первоначально происходит набухание митохондрий, затем когда скорость работы K+/Н+-антипортёра достигнет скорости входа калия, наступает стабильное состояние, сохраняющиеся до тех пор пока канал открыт. [13] На модели предсердных трабекул человека было показано, что селективное кратковременное открытие митоК (АТФ) -каналов повышает выживаемость клеток и улушает их функцию в условиях инфузионно-перфузионных повреждений, в то время как перманентное открытие К (АТФ) -каналов не оказывало защитного эффекта. [81] На культурах клеток было показано, что фармакологическое воздействие диазоксида или прерывистая гипоксия приводят к небольшому разобщению дыхания, проявляющимуся в стимуляции потребления кислорода, небольшому снижению потенциала на внутренней мембране митохондрий и снижению клеточного уровня АТФ. Влияние активаторов на дыхание митохондрий и защиту сердца от ишемии снималось 5-НD, ингибитором митоК (АТФ), что указывает на наличие связи между защитными и разобщающими эффектами. В настоящее время предложены три различных механизма защиты сердца при гипоксии, которые могут проявляться при открытии митоК (АТФ). 1) Набухание матрикса митохондрии, предупреждающие распад АТФ. Идея о том, что потребление калия митохондриями и сопутсвующее ему набухание этих органелл оказывают кардиопротекторный эффект, подтверждается тем, что активация других митохондриальных К+- каналов, например Са 2+-активируемого калиевого канала, также предупреждает ишемическое повреждение. 2) Уменьшение содержания Са 2+ в митохондриях, снижающее вероятность открытия поры пермибилизационного перехода митохондрий (ПППМ) и предупреждающие гибель клеток миокарда. Согласно этой гипотезе, в состоянии гипоксии происходит деполяризации митохондриальной мембраны, что снижает скорость электрофоретического входа Са 2+ и соответственно уменьшает количество кальция в митохондриях. Это в свою очередь предупреждает образование Са 2+-активируемой митохондриальной поры, открытие которой ведёт, как правило, к развитию апоптоза и некроза ткани. 3) Изменение уровня АФК, повышенная концентрация которых необратимо повреждает мышечную ткань при гипоксии. Стимуляция образования АФК во время коротких эпизодов гипоксии или при введении активаторов митоК (АТФ), оказывает защитное действие, которое предотвращается 5-НD и ингибируется антиоксидантами. Предварительная обработка активаторами митоК (АТФ), подавляет образование АФК во время реперфузии. Следовательно, митоК (АТФ), по всей вероятности, способствует продукции «защитных»АФК при адаптации к гипоксии, но уменьшает образование «повреждающих»АФК во время реперфузии. [14] Именно это дополнительное количество АФК, образующееся при открытии К (АТФ) -каналов за счёт утечки из электронно-транспортной цепи, предположительно, и опосредует кардиопротективный эффект. Конкретный механизм не известен, но последние данные говорят о том, что АФК митохондриального происхождения могут приводить к активации р38МАПК, фосфолирированию белка теплового шока 27 (HSP27) и стабилизации стресс-фибрилл—компонентов цитоскелета КМЦ, обеспечивающих повышенную устойчивость к развивающемуся в ходе ишемии внутриклеточному осмотическому отёку. [20]

Механизмы поздней фазы ЛИПК. Основное отличие механизмов поздней фазы ИПК или "второго окна защиты"от ранней фазы или классического прекондиционирования заключаются в реализации защитного эффекта через активацию белкового синтеза и/или модификацию функциональной активности белков на посттрансляционном уровне. Помимо инфарктлимитирующего, антиаритмического эффектов, снижения степени апоптоза поздняя фаза ИПК способна предупреждать развитие обратимой постишемической дисфункции миокарда (станнинг) и снижать интенсивность воспалительной реакции через модуляцию синтеза противоспалительных факторов. Механизмы "второго окна защиты"могут быть также разделены на триггерный, сигнальный и эффекторный компоненты (Рисунок 1). Триггерами поздней фазы ИПК признаны аденозин, опиоиды, катехоламины, АФК и NO. Согласно "гипотезе оксида азота" (Bolli R. с авт. ) в отношении поздней фазы ИПК против станнига, NO играет ключевую роль в инициации и в опосредовании феномена "второго защитного окна", осуществляя своё действие через активацию тех же внутриклеточных посредников (ε-ПКС, тирозинкиназа, МАПК траскрипционный фактор NF-kB-nucleus factor-kappa b), что и при ранней фазе ИПК. Однако, точный механизм реализации кардиопротективного действия NO неизвестен. Можно лишь с долей вероятности предположить участие К (АТФ) -каналов, уменьшения кальциевой перегрузки, угнетение сократимости и другие механизмы. Таким образом, после первичного ишемического эпизода начинается фенотипический репрограмминг, вследствие которого включается синтез NO и клетки экспрессируют индуцибельные ферменты, признанные медиаторами отсроченной кардиопротекции: iNOS, MnСОД (марганецсодержащий супероксиддисмутаза), ЦОГ-2 (циклооксигеназа), альдозоредуктаза, а также происходит синтез белков теплового шока (HSP-heat shock protein). [2]
Эффект прекондиционирования сопровождается активацией каскадных механизмов внутриклеточной сигнальной трансндукции, ответственных за экспрессию генов и формирование адаптивных признаков. Такая активация протекает на фоне митохондриальной дисфункции, выражающаяся в последовательных фазовых изменениях активности митохондриальных ферментных комплексов (МФК). Так в условиях острой гипоксии в результате срочной адаптации происходит подавление активности МФК I, осуществляющего НАДН-окисление, но при этом усиливается сукцинатоксидазный путь окисления МФК II. Данная биоэнергетическая пересторойка вызывает переориентацию метаболических потоков для поддержания энергозависимых процессов клетки, а также способствует индукции фактора, вызванного гипоксией-1α ( HIF-1α- hypoxia inducible factor). . При продолжающимся дефиците кислорода возникает долгосрочная адаптация, которая связана с восстановлением активности МФК I и утратой значимости МФК II. [10].

Главным регулятором кислородного гомеостаза в клетке является HIF. Он представляет собой гетеродимерный, редоксчувствительный белок, состоящий их двух субъединиц: кислородочувствительной субъединицы HIF-1α и конституитивно экспрессируемой субъединицы HIF-1β. В условиях гипоксии происходит аккумуляция HIF-1α за счёт угнетения кислородзависимого процесса деградации этой субъединицы. В последующем HIF-1α переносится в ядро, где димеризуется с HIF-1β с образованием активного транскрипционного комплекса-HRE, запускающего активацию широго спектра HIF-1-зависимых генов-мишеней и синтеза защитных адаптивных белков, которые способствуют доставке кислорода в клетку (эритропоэз, ангиогенез) и метаболической адаптации (транспорт глюкозы, анаэробный гликолиз). [10 ] HIF-1α первая инициируется под воздействием повышенных концентраций АФК при остром гипоксическом воздействии. В дальнейшем активируются индуцибельная форма гем-оксигеназы НОх-1, после неё конститутивная форма- НОх-2 и белок теплового шока HSP70. Вместе они способствуют поддержанию баланса про-и антиоксидантных факторов и меняют активность ионных каналов мембран [25 ]. Под воздействием АФК также происходит активация МАПК, таких как JNK и р38. Они в свою очередь запускают другие сигнальные пути, которые могут привести к апоптозу посредством активации проапоптогенных факторов (р53 и белки семейства Bcl-2), либо наоборот, подавить реализацию летальной программы благодаря активированию фактора транскрипции NF-kB и эспрессии антиапоптических генов. ( Bcl-Xl, X-IAP, c-IAP-1, c-IAP-2). [24]

Под влиянием различных стрессорных факторов происходит изменения внутриклеточной среды, которые индуцируют активацию транскрипционных факторов теплового шока (HSF- heart shock trancription factor). Любое увеличение концентрации неправильно свёрнутых белков приводит к высвобождению из комплексов с HSF молекул теплового шока. Образующиеся при этом свободные молекулы HSF впоследствии активируются, тримеризуются и направляются в ядро для активации чувствительных генов белков теплового шока HSE (heart shock element). Шапероны редко работают в “одиночкy”, чаще в “бригадах”, состоящих из различных молекул, включающих шапероны и кошапероны.. [5]. Кардиопротективный эффект доказан для HSP72. [2]. Другой белок HSP27 в фосфорилированном виде стабилизирует F-актин, а также способствует поддержанию приемлиемой для сохранения жизни КМЦ концетрации АТФ во время ишемии. [5] HSP 70 защищает клетки от ишемии, апоптоза и некроза и блокирует провоспалительные процессы. HSP 32 продуцирует вазоактивные молекулы СО и мощный антиоксидант билирубин, тем самым защищая клетки от оксидативного повреждения, а также опосредует NO-зависимую активацию синтеза и высвобождения фактора роста сосудистого эндотелия VEGF ( vascular endothelial growth factor). [11] Противостояние апоптозу немыслимо без шаперонов. На ранних этапах они способны уменьшить последствия свободнорадикального повреждения мембран митохондрий, ведущего к слущиванию с них цитохрома С и впоследствии к апоптозу. Высвобождение цитохрома С эффективно блокируется HSP27. Если это всё же происходит, HSP90, взаимодествуя с Araf-1, предотвращает формирование в цитоплазме комплекса цитохром С- Araf-1, основная задача которого-активация каскада смертоносных каспаз. На этом этапе другой белок теплового шока- HSP70-противостоит активации ключевого звена каскада-каспазы 9 (Рисунок 1). [5]

В последнее время был выделен ещё один фактор, участвующий в поздней фазе ИПК. Это микрорибонуклеиновая кислота (микроРНК), которая представляет собой некодирующуюеся последовательность 18-24 нуклеотидов, участвующих в посттранскрипционной регуляции синтеза белка. В одном из исследовании микроРНК была выделена из сердца мыши после проведения ИПК. В результате проделанных опытов было установлено, что ИПК повышает уровень микроРНК-21 и микроРНК-24, которые в свою очередь оказывают кардиопротекторное действие подобно поздней фазе ИПК: уменьшают размеры инфаркта миокарда, увеличивают экспрессию м-РНК, кодирующих еNOS, HSP-70, HSF-1. [101] В другом исседовании, проведённом на культуре КМЦ, было выявлено, что микроРНК-21 способна подавлять апоптоз, вызванный ишемией, воздействуя на ген программированной клеточной гибели (PDCD4- programmed cell death 4) и на активатор протеина 1 (АР-1- activator protein1) [36]

Механизмы ДИПК. Предположительно, механизмы ДИПК могут различаться в зависимости от органа, в котором создаётся дистантная ишемия-реперфузия. Так, для органов с богатой сенсорной иннервацией, таких как тонкая кишка, большое значение придаётся активации висцеральных афферентов аденозином и Бр, которые накапливаются в ходе ишемии-реперфузии. Согласно точке зрения B. C. Gho и со авт. это приводит к замыканию висцеро-висцерального рефлекса, имеющего в качестве эфферентного звена симпатические нервы сердца. Активация последних ведёт к стимуляции 1α-адренорецепторов КМЦ эндогенными катехоламинами и последующей реализации кардиопротективного ответа.. Предполагается, что защитный эффект ДИПК "передаётся"к сердцу от таких органов, как почка или скелетная мышца, преимущественно гуморальным путём. Имеются данные о том, что при реперфузии этих органов в системный кровоток в повышенных концентрациях поступают такие вещества, как аденозин, Бр и опиоидные пептиды. Однако, это полностью не исключает вышеописанного нейрогенного механизма. Эффект ДИПК, вызванный ишемией-реперфузией почки и задней четверти туловища, устраняется путём внутривенного введением антагонистов А1-аденозиновых, δ-1 опиоидных и АТ-1 ангиотензиновых рецепторов. Имеются указания на то, что механизмы внутриклеточной передачи сигнала при реализации защитного эффекта ДИПК сходны с механизмами ЛИПК. Однако, как показывают результаты исследования, при котором инфаркт-лимитирующий эффект ДИПК воспроизводился путём ишемии-реперфузии тонкой кишки, участие АФК в реализации этого эффекта маловероятно. [18] . Помимо, цитопротекторного действия ДИПК, проделанное путём неинвазивной ишемии конечности у крыс, снижало выраженность и продолжительность желудочковых аритмий во время ишемии миокарда. [61;67]. Есть данные, указывающие на участие в антиаритмическом эффекте эндогенных каннабиоидов и СВ-2-каннабиоидных рецепторов. [68]. Ряд исследований указывает на наличие отсроченного защитного эффекта у ДИПК. Так 10-мин ишемия-реперфузия тонкой кишки у кроликов способна уменьшить размер зоны инфаркта, вызванного спустя 24 ч. [2] По мнению других исследователей, снижение экспрессии матричных металлопротеиназ (ММР-2 и ММР-9- matrix metalloproteinase-2 и 9) и повышение экспрессии их ингибитора (TIMP-1- tissue inhibitor of metalloproteinases) на модели ДИПК конечности у крыс, свидетельствует об отдалённом кардиопротективном эффекте против ишемического-реперфузионного повреждения миокарда [61]. По некоторым данным [4] феномены ИПК и ДИПК не наблюдаются у здоровых людей, а у больных стабильной стенокардией, напротив, достоверно улучшают клинические, гемодинамические и ЭКГ-показатели, более выраженно при ИПК. Этим данным противоречат возникновение системного противовоспалительного эффекта у детей, которым перед операцией на сердце было вызвано ДИПК верхней конечности с помощью манжеты для измерения давления. [97] Окончательное подтверждение наличия отдалённого положительного влияния ДИПК конечности у человека было получено в ходе рандомизированного исследования на 242 пациентах, подвергнувшихся ЧТКА. [47] Вместе тем необходимо признать, что этот феномен остаётся пока малоизученным. [2]

Механизмы ИпоК. Концепция посткондиционирования основывается на том, что сердце может быть защищено от реперфузионного повреждения посредством коротких эпизодов ишемии-реперфузии, выполненных в раннем реперфузионном периоде после длительной ишемии. В сравнение с ИПК посткондиционирование (на модели крыс) обладает менее выраженным инфарктлимитирующим действием. Но в отличие от постепенной реперфузии (терапевтический подход, основанный на постепенном увеличение коронарного кровотока от нуля до нормального значения) ИпоК лучше устраняет реперфузионные повреждения, в частности, сохраняется функциональное состояние эндотелия и снижается аккумуляция нейтрофилов в миокарде. [19] Существуют данные, говорящие о том, что в реализации инфаркт-лимитирующего эффекта ИпоК принимает участие аденозин, митоК (АТФ) -каналы [19 ], а также опиоиды, эритропоэтин, АФК, АЦХ, провоспалительные цитокины и Бр. [52] По другим сведениям [88] ИпоК улучшает постишемическую дисфункцию сердца при участие NO, при этом не влияет на изыбточное накопление НА в интерстиции миокарда, в отличие от ИПК. Относительно медиаторного компанента ИпоК установлено участие протеинкиназ, регулируемых внеклеточными сигналами (ERK) и ФИ-3-К, функционально сопряжённой с Akt, [23 ] ПКG и ПКС. [52] Согласно другому исследованию в механизмах кардиопротекции при ИпоК участвует HIF-1α, уровень которого значительно повышается при проведении ИпоК. [104 ] Интересные данные были получены в ходе следующего исследования: в опытах in vivo на крысах было выявлено, что ИпоК не оказывает дополнительного защитного эффекта, если сердце уже было прекондиционированно внутривенным введением аденозина или 15-минутной или тройной трёх минутной окклюзией коронарной артерии. Отсутствие защитного эффекта может быть объяснено тем, что и ИПК и ИпоК задействуют свои эффекты через NO-синтазу. [69] В основе цитопротекктивного эффекта ИпоК лежит выявленное влияние на механизмы апоптоза, а именно ИпоК повышает уровень антиапоптотических белков (Pim-1; ARC- apoptosis repressor with caspase recruitment domain), снижает уровень проапоптотических агентов (цитохром С), сохраняет целостность мембран митохондрий за счёт подавления миграции белка-перфоратора фосфо-коннeксина [79] и воздействия на гликогенсинтазу-киназу-3β, которая явлется интергрирующей точкой для многих сигнальных путей, ведущих к открытию ПППМ. [51 ]. Что касается механизма, посредством которого ИпоК уменьшает выраженность вызванных реперфузией желудочковые аритмии, то он может не зависить от известных путей реализации инфаркт-лимитирующего эффекта ИПК и ИпоК, включающих аденозин, митоК (АТФ) -каналы, ПППМ и р13-киназа-фосфо-Akt сигнальный путь. [37 ] В роли конечного эффектора в настоящее время могут рассматриваться митоК (АТФ) -каналы и ПППМ. [52] Сравнительно недавно появились сведения о том, что защитный эффект ИпоК может проявляться при создании циклов ишемии-репефузии на другой коронарной артерии, несоздающей некрозпродуцирующей ишемии, а также на отдаленных от сердца артериях (сонная, бедренная артерии). Это своего рода дистантное ИпоК. (дИпоК). [30;43 ]. На примере человека дИпоК способно также эффективно защищать эндотелиальную функцию как и ДИПК. [65]

Заключение. За более чем 20-летнию историю изучения феномена ИПК сердца стали известны многие триггеры, было расшифровано немало медиаторов, участвующих в сложном каскаде внутриклеточных событий. И список данных агентов будет постоянно увеличиваться, тем самым давая понять, что феномен прекондиции затрагивает все существующие стороны биохимии клетки. Но врядли дальнейшее расширение знаний об молекулярных особенностях этого феномена повлияет на его клиническую значимость. Несомненно, что по мере роста сведений о механизмах данного явления, будет увеличиваться арсенал препаратов, оказывающих фармакологическое прекондиционирование и, возможно, в ближайшем будущем состав лекарств, используемых для лечения ИБС пополнится новыми препаратами, оказывающим своё действие в концеции прекондиционирования. Однако, благодаря накопленным данным и широким исследованиям уже в настоящее время можно использовать защитный потенциал ДИПК, который можно воспроизвести путём простейшей манипуляции наложения манжеты для измерения артериального давления на верхнюю конечность и создания кратковременных периодов ишемии-реперфузии. Данное мероприятие, как показвают исследования, способно улучшить исходы операции на органах не только грудной клетки, но и других областей, что непременно будет взято на вооружение многими специалистами в хирургии. Что касается ИпоК, то современные представления позволяют заявить, что этот феномен, обладает наибольшим кардиопротективным потенциалом против реперфузионных повреждений миокарда и его широкое использование в кардиохирургической практике остаётся лишь вопросом времени. В дополнение к этому клиническое значениение ИпоК значительно расширяется благодаря применению фармакологических препаратов, способных имитировать ИпоК, то есть введение таких препаратов перед реперфузией уменьшает степень ишемического-реперфузионного повреждение в последующем. Особого внимания следует уделить к дИпоК, которое позволяет снизить выраженность инфаркта после длительной ишемии миокарда, создавая прерывистую окклюзию некоронарных артерий. По данной проблеме в настоящий момент имеется небольшое число исследований, поэтому говорить о клиническом применении этого феномена пока ещё затруднительно.

Введение. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и, в частности, её наиболее тяжёлая клиничекая форма-инфарт миокарда (ИМ), является ведущей причиной смертности и инвалидизации в большинстве промышленно развитых стран мира. В связи с этим поиск воздействий, способных ослаблять выраженность ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, остается одной из важнейших задач современной кардиологии. Согласно данным американского Национального института сердца, легких и крови, опубликованным в 1998 году, в настоящее время известно два наиболее эффективных способа защиты миокарда от ишемического повреждения – ранняя реперфузия и ишемическое прекондиционирование миокарда (ИПК). Все кардиопротективные воздействия направленные на ограничение объема некроза миокарда, формирующегося в результате ишемического и/или реперфузионного повреждения, могут быть разделены на профилактические и терапевтические (Таблица1). Профилактические воздействия эффективны в случае их применения до возникновения длительной (некрозпродуцирующей) ишемии, тогда как терапевтические воздействия осуществляются уже после начала некрозпродуцирующей ишемии. Фактически профилактическая кардиопротекция представлена различными вариантами прекондиционирования миокарда. Среди терапевтических кардиопротективных воздействий ведущая роль, безусловно, принадлежит ранней реперфузии миокарда, ставшей стандартным методом лечения ИМ. Кроме того, важное место занимает фармакологическая кардиопротекция, которая рассматривается в качестве необходимого дополнения к реперфузионной терапии (Таблица 2). Наконец, перспективным терапевтическим подходом для предотвращения реперфузионного повреждения считается ишемическое посткондиционирование. [18]
Таблица №1. Классификация кардиопротекторных воздействий. [18;19 с дополнениями]

I. Профилактическая кардиопротекция _ прекондиционирование
А. Ишемическое прекондиционирование (первое и второе окно защиты):
1. Локальное.
2. Дистантное:
а) внутрисердечное;
б) межорганное.
Б. Неишемическое прекондиционирование:
1. Фармакологическое прекондиционирование (аденозин, брадикинин, опиоиды, изофлюран, ингибиторы фосфодиэстеразы, открыватели КАТФ каналов и др. ).
2. Метаболическое прекондиционирование (это прекондиционирующее действие сахарного диабета I типа у животных генетически не предрасположенных к развитию атеросклероза в условиях эксперимента).
3. Прекондиционирование с помощью физических факторов (растяжение миокарда, температурный стресс, ультразвук [20], перегрузка миокарда давлением, резкие колебания уровня глюкозы, рН, ионного гомеостаза, воздествие лазерного излучения [2], транскраниальная электростимуляция [3] )
II. Терапевтическая кардиопротекция
А. Ранняя реперфузия (баллонная ангиопластика, стентирование, тромболизис).
Б. Фармакологическая кардиопротекция (_β-адреноблокаторы).
В. Ишемическое посткондиционирование миокарда
1. Локальное.
2. Дистантное.
а) внутрисердечное [43]
б) межорганное [30;62;103]
3. Фармакологическое посткондиционирование (инсулин, глюкагон, эритропоэтин, статины, аденозин) [52]

Список используемой литературы.
1. Блохин И. О. , Галагудза М. М. , Власов Т. Д. и др. Зависимость инфаркт-лимитирующего эффекта ишемического прекондиционирования миокарда от продолжительности тестовой ишемии миокарда. Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова Т. 94 №7. 2008 С. 785-789.
2. Бокерия Л. А. , Чичерин И. Н. Природа и клиническое значение "новых ишемических синдромов" 2007. НЦ ССХ им А. Н. Бакулева РАМН.
3. Борисенко В. Г. Повышение устойчивости миокарда к ишемии методом ТЭС-терапии. Автореферат диссертации на соискание учёной степени к. м. н. 2009 год.
4. Галлямов Н. В. Ишемическое прекондиционирование и дистанционное ишемическое прекодиционирование у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией и их влияние на агрегацию тромбоцитов Автореферат диссертации на соискание учёной степени к. м. н
5. Драпкина О. М. , Ашихмин Я. И. , Ивашкин В. Т. Роль шаперонов в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и кардиопротекции Российские Медицинские Вести 2008, Т. 13, № 1, С. 56-69
6. Захаров Ю. М. Цитопротекторные функции эритропоэтина Клиническая нефрология 1. 2009. С. 16-21.
7. Крылатов, А. В. , Ужаченко, Р. В. , Маслов Л. Н. и др. О способности анандамида повышать устойчивость сердца к аритмогенному действию коронароокклюзии и реперфузии через активацию СВ-2 рецепторов. Вест. аритмологии. №22. 2001. С. 64-68.
8. Крылатов, А. В. , Ужаченко, Р. В. , Маслов Л. Н. и др. Каннабиоид HU-210 повышает устоичивость сердца к аритмогенным воздействиям. Вест. аритмологии. №29. 2002. С. 52-55.
9. Ласункова Т. В. , Арбузов А. Г. , Маслов Л. Н и др. Эсктракт Ganoderma lucidum при диастолической дисфункции сердца и возникновение необратимых поврежденний кардиомиоцитов в условиях ишемии и реперфузии изолированного сердца. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1. 2008. С. 22-25.

10. Лукьянова Л. Д. , Дудченко А. М. , Цыбина Т. А. и др. Регуляторная роль митохондриальной дисфункции при гипоксии и её взимодействие с транскрипционной активностью. Вестник Российской АМН №2 2007 С. 3-13.
11. Манухина Е. Б. , Дауни Х. Ф. , Маллет Р. Т. и др. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота. Вест. Росс. АМН №3 2007 С. 25-33.
12. Маслов Л. Н. , Платонов А. А. , Арбузов А. Г. и др. Комплексный адаптогенный препарат Тонизидин ослабляет сократительную дисфункцию миокарда и предупреждает появление необратимых повреждений кардиомиоцитов при ишемии и реперфузии изолированного сердца. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 1. 2007. С. 14-17.
13. Миронова Г. Д. , Качаева Е. В. , Копылов А. Т. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал. Структура канала, механизмы его функционирования и регуляции. Вестник Российской АМН, № 2, 2007, С. 34-43.
14. Миронова Г. Д. , Качаева Е. В. , Крылова И. Б. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал. Роль канала в защите сердца от ишемии. Вестник Российской АМН, № 2, 2007, С. 44-49.
15. Мухаметшина Г. А. , СайфутдиновР. Г. Влияние Эналаприла и Триметазидина на феномен ишемического прекондиционирования. Сибирский медицинский журнал №6 2008 С. 34-37.

16. Нарыжная Н. В. , Маслов Л. Н. , Лишманов Ю. Б. и др. Влияние адаптации к стрессу на содержание циклических нуклеотидов в ткани миокарда при острой ишемии-реперфузии. Бюлл. эксп биолог и мед. Т. 145. №5. 2008 С. 525-528.
17. Науменко С. Е. , Гилинский М. А. Роль норадреналина в ишемии и ишемическом прекондиционировании миокарда. Успехи физиологических наук 2009, том 40, №2, С. 26-39.
18. Петрищев Н. Н. , Шляхто Е. В. , Галагудза М. М. и др. Новые способы защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения: молекулярные механизмы и перспективы клинического применения. . Обзор. Часть I Кардиология СНГ, Том 5. 2007 С. 33-36.
19. Петрищев Н. Н. , Шляхто Е. В. , Галагудза М. М. и др. Новые способы защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения: молекулярные механизмы и перспективы клинического применения. Обзор. Часть II. Кардиология СНГ. Т. 5. 2007. С. 179-186.
20. Петрищев Н. Н. , Шляхто Е. В. , Цырлин В. А. и др. Роль свободных радикалов кислорода в механизмах локального и дистантного ишемического прекондиционирования миокарда. Вест. Росс. АМН. №8. 2006 С. 10-15.
21. Писаренко О. И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике. Кардиология. № 9 2005 С. 62-72.
22. Пшикова О. В. , Долова Ф. В. , Шаов М. Т. Изменение резистентности сердца к острой гипоксии под влиянием облепихи крушиновидной. Hypoxia Medical Journal 2. 1996. Материалы 2-ой международной конференции "Гипоксия в медицине". Тезис №64.
23. Рутковский А. В. Роль натрий-кальциевого обменника и аквапоринов в механизме защиты миокарда при ишемии-реперфузии (экспериментальное исследование) Автореферат диссертации на соискание учёной степени к. м. н. 2008 год.
24. Рязанцева Н. В. , Новицкий В. В. , Кайгородова Е. В. и др. Митогенактивированные протеинкиназы JNK и р38-редокс-зависимые молекулярные мишени нарушения апоптоза при окислительном стрессе. Успехи физиологических наук 2009. Т. 40. №2. С. 3-11.
25. Сазонтова Г. Г. , Жукова А. Г. , Анчишкина Н. А. и др. Фактор транскрипции HIF-1α, белки срочного ответа и резистентность мембранных структур в динамике после острой гипоксии. Вестник Российской АМН, № 2, 2007, С. 17-25.
26. Сонин Д. Л. Пуринергические и NO-зависимые механизмы кардио-и вазопротекции. Автореферат на соискание учёной степени к. м. н. 2009 год.
27. Ужаченко, Р. В. , Крылатов, А. В. , Маслов и др. Значение каннабиоидных рецепторов и потенциалзависимых К+-каналов в реализации антиаритмического действия R- (+) метанандамид. Вест. аритмологии. №28. 2002. С. 53-57.
28. Шевченко Ю. Л. , Гороховатский Ю. И. , Азизова О. А. и др. Севолюран в кардиохирургии. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2. 2009. С. 58-65.

29. Шляхто Е. В. , Галагудза М. М. , Сыренский А. В. и др. Кардиопротективные эффекты феномена ишемического посткондиционирования миокарда. Кардиология. 7. С. 44-48. 2005.
30. Andreka G. , Vertesaljai M. , Szantho G. et. al. Remote ischaemic postconditioning protects the heart during acute myocardial infarction in pigs. Heart. 2007 Jun;93 (6). Р. 749-752.
31. Balakumar P. , Singh H. , Reddy K. et. al. Adenosine-A1 Receptors Activation Restores the Suppressed Cardioprotective Effects of Ischemic Preconditioning in Hyperhomocysteinemic Rat Hearts. Abstract.
32. Cohen M. V. , Downey J. M. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection. Basic Res Cardiol. 2008 May;103 (3). Р. 203-215.
33. Cokkinos D. V. , Pantos C. Thyroid hormones and their action on the myocardium. Bull Acad Natl Med. 2009 Feb;193 (2): Р. 327-336.
34. Das B. , Sarkar C. Is the sarcolemmal or mitochondrial K (ATP) channel activation important in the antiarrhythmic and cardioprotective effects during acute ischemia/reperfusion in the intact anesthetized rabbit model?Life Sci. 2005 Jul 29;77 (11). Р. 1226-1248.
35. De Hert S. , Vlasselaers D. , Barbé R. et. al. A comparison of volatile and non volatile agents for cardioprotection during on-pump coronary surgery. Anaesthesia. 2009 Sep;64 (9). Р. 953-960.

36. Dong S. , Cheng Y. , Yang J. et. al. MicroRNA expression signature and the role of microRNA-21 in the early phase of acute myocardial infarction. J Biol Chem. 2009 Aug 25 Abstact.
37. Dow J. , Bhandari A. , Kloner R. A. The mechanism by which ischemic postconditioning reduces reperfusion arrhythmias in rats remains elusive. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2009 Jun;14 (2). Р. 99-103.
38. Downey J. M. , Davis A. M. , Cohen M. V. Signaling pathways in ischemic preconditioning. Heart Fail Rev 2007; 12. Р. 181-188.
39. Downey J. M. , Krieg T. , Cohen M. V. Mapping preconditioning's signaling pathways: an engineering approach. Ann N Y Acad Sci. 2008 Mar;1123. Р. 187-196.
40. Dragoni S. , Gori T. , Lisi M. et. al. Pentaerythrityl tetranitrate and nitroglycerin, but not isosorbide mononitrate, prevent endothelial dysfunction induced by ischemia and reperfusion. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007 Sep;27 (9). Р. 1955-1959.
41. Feldman A. M. , Koch W. J. , Force T. L. Developing strategies to link basic cardiovascular sciences with clinical drug development: another opportunity for translational sciences. Clin Pharmacol Ther. 2007 Jun;81 (6). Р. 887-892.
42. Gori T. , Di Stolfo G. , Sicuro S. et. al. Nitroglycerin protects the endothelium from ischaemia and reperfusion: human mechanistic insight. Br J Clin Pharmacol. 2007 Aug;64 (2): Р. 145-150.

43. Gritsopoulos G. , Iliodromitis E. K. , Zoga A. et. al. Remote postconditioning is more potent than classic postconditioning in reducing the infarct size in anesthetized rabbits. Cardiovasc Drugs Ther. 2009 Jun;23 (3). Р. 193-198.
44. Gross G. J. , Gauthier K. M. , Moore J. et. al. Evidence for role of epoxyeicosatrienoic acids in mediating ischemic preconditioning and postconditioning in dog. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Jul;297 (1): H47-52.
45. Headrick J. P. , Lasley R. D. Adenosine receptors and reperfusion injury of the heart. Handb. Exp. Pharmacol. 2009; (193). Р. 189-214.
46. Heidland U. E. , Heintzen M. P. , Michel C. J. et. al. Intracoronary administration of dipyridamole prior to percutaneous transluminal coronary angioplasty provides a protective effect exceeding that of ischemic preconditioning. Coron Artery Dis. 2000 Dec;11 (8). Р. 607-613.

47. Hoole S P, Heck P M, Sharples L. et. al. Cardiac Remote Ischemic Preconditioning in Coronary Stenting (CRISP Stent) Study: a prospective, randomized control trial. Circulation. 2009 Feb 17;119 (6). Р. 820-827.
48. Ishii H. , Ichimiya S. , Kanashiro M. et. al. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction. Circulation. 2005 Aug 30;112 (9). Р. 1284-1288.
49. Ishii H. , Ichimiya S,. Kanashiro M. et. al. Effect of intravenous nicorandil and preexisting angina pectoris on short- and long-term outcomes in patients with a first ST-segment elevation acute myocardial infarction Am J Cardiol. 2007 May 1;99 (9). Р. 1203-1207.

50. Jones W. K. , Fan G. C. , Liao S. et. al. Peripheral nociception associated with surgical incision elicits remote nonischemic cardioprotection via neurogenic activation of protein kinase C signaling. Circulation. 2009 Sep 15;120 (11 Suppl): S1-9.
51. Juhaszova M. , Zorov D. B. , Yaniv Y. et. al. Role of glycogen synthase kinase-3beta in cardioprotection. Circ Res. 2009 Jun 5;104 (11). Р. 1240-52.
52. Kaur S. , Jaggi A. S. , Singh N. Molecular aspects of ischaemic postconditioning. Fundam Clin Pharmacol. 2009 Oct;23 (5). Р. 521-536.
53. Kennedy S. , Kane K. A. , Pyne N. J. et. al. Targeting sphingosine-1-phosphate signalling for cardioprotection. Curr Opin Pharmacol. 2009 Apr;9 (2). Р. 194-201.
54. Korkmaz S. , Radovits T. , Barnucz E. et. al. Pharmacological activation of soluble guanylate cyclase protects the heart against ischemic injury. Circulation. 2009 Aug 25;120 (8) Р. 677-686.

55. Krieg T. , Cui L. , Qin Q. et. al. Mitochondrial ROS generation following acetylcholine-induced EGF receptor transactivation requires metalloproteinase cleavage of proHB-EGF. J Mol Cell Cardiol. 2004 Mar;36 (3). Р. 435-443.
56. Kuno A. , Critz S. D. , Cui L. et. al. Protein kinase C protects preconditioned rabbit hearts by increasing sensitivity of adenosine A2b-dependent signaling during early reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 2007 Sep;43 (3). Р. 262-271.
57. Lee M. C. , Chen C. H. , Kuo M. C. et. al. Isoflurane preconditioning-induced cardio-protection in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Eur J Anaesthesiol. 2006 Oct;23 (10). Р. 841-847.
58. Leesar M. A. , Jneid H. , Tang X. L. et. al. Pretreatment with intracoronary enalaprilat protects human myocardium during percutaneous coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 2007 Apr 17;49 (15). Р. 1607-1610.

59. Li Y. , Ge X. , Liu X. The cardioprotective effect of postconditioning is mediated by ARC through inhibiting mitochondrial apoptotic pathway. Apoptosis. 2009 Feb;14 (2). Р. 164-172.
60. Li X. M. , Ma Y. T. , Yang Y. N. et. al. [Ischemic postconditioning protects hypertrophic myocardium by ERK1/2 signaling pathway: experiment with mice] Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009 Mar 31;89 (12). Р. 846-850.

61. Li S. J. , Wu Y. N. , Kang Y. et. al. Noninvasive Limb Ischemic Preconditioning Protects Against Myocardial I/R Injury in Rats. J Surg Res. 2009 Apr 16 Abstract;
62. Li C. M. , Zhang X. H. , Ma X. J. et. al. Limb ischemic postconditioning protects myocardium from ischemia-reperfusion injury. Scand Cardiovasc J. 2006 Oct;40 (5). Р. 312-317.
63. Liao Z. , Yin D. , Wang W. et. al. Cardioprotective effect of sasanquasaponin preconditioning via bradykinin-NO pathway in isolated rat heart. Phytother Res. 2009 Aug;23 (8). Р. 1146-1153.
64. Løfgren B. , Povlsen J. A. , Rasmussen L. E. et. al. Amino acid transamination is crucial for ischemic cardioprotection in normal and preconditioned isolated rat hearts - focus on L-glutamate.: Exp Physiol. 2009 Aug 28. Abstact.

65. Loukogeorgakis S. P. , Williams R. , Panagiotidou A. T. et. al. Transient limb ischemia induces remote preconditioning and remote postconditioning in humans by a K (ATP) -channel dependent mechanism. Circulation. 2007 Sep 18;116 (12). Р. 1386-1395.
66. Lu J. , Zang W. J. , Yu X. J. et. al. Effects of postconditioning of adenosine and acetylcholine on the ischemic isolated rat ventricular myocytes. Eur J Pharmacol. 2006 Nov 7;549 (1-3). Р. 133-139.

67. Lujan H. L. , Di Carlo S. E. Partial hindlimb occlusion reduced the susceptibility to sustained ventricular tachycardia in conscious rats. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2009 Sep;14 (3). Р. 199-206.
68. Malysz J. , Daza A. V. , Kage K. et. al. Characterization of human cannabinoid CB2 receptor coupled to chimeric Galpha (qi5) and Galpha (qo5) proteins. Eur J Pharmacol. 2009 Jan 28;603 (1-3). Р. 12-21.
69. Manintveld O. , Te Lintel Hekkert M. , van der Ploeg N. et. al. Interaction between pre- and postconditioning in the in vivo rat heart. Exp Biol Med (Maywood). 2009 Aug 5. Abstract.
70. Means C. K. , Brown J. H. Sphingosine-1-phosphate receptor signalling in the heart. Cardiovasc Res. 2009 May 1;82 (2). Р. 193-200.

71. Methner C. , Donat U. , Felix S. B. et. al. Cardioprotection of bradykinin at reperfusion involves transactivation of the epidermal growth factor receptor via matrix metalloproteinase-8. Acta Physiol (Oxf). 2009 Dec;197 (4). Р. 265-271.
72. Miura T. , Yano T. , Naitoh K. et. al. Delta-opioid receptor activation before ischemia reduces gap junction permeability in ischemic myocardium by PKC-epsilon-mediated phosphorylation of connexin 43. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Sep;293 (3): H1425-1431.
73. Montecucco F. , Lenglet S. , Braunersreuther V. et. al. CB (2) cannabinoid receptor activation is cardioprotective in a mouse model of ischemia/reperfusion. J Mol Cell Cardiol. 2009 May;46 (5). Р. 612-620.
74. Morrison R. R. , Tan X. L. , Ledent C. et. al. Targeted deletion of A2A adenosine receptors attenuates the protective effects of myocardial postconditioning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Oct;293 (4): H2523-2529.
75. Murphy G. S. , Szokol J. W. , Marymont J. H. et. al. Opioids and cardioprotection: the impact of morphine and fentanyl on recovery of ventricular function after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2006 Aug;20 (4). Р. 493-502.

76. Murry C. E. , Jennings R. B. , Reimer K. A. Preconditioning with ischemia: a delay lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation. V. 74. 1986. P. 1124-1136.
77. Pantos C. , Mourouzis I. Protection of the abnormal heart. Heart Fail Rev 2007; 12: Р. 319-330.
78. Peart J. N. , Gross E. R. , Reichelt M. E. et. al. Activation of kappa-opioid receptors at reperfusion affords cardioprotection in both rat and mouse hearts. Basic Res Cardiol. 2008 Sep;103 (5). Р. 454-463.

79. Penna C. , Perrelli M. G. , Raimondo S. et. al. Postconditioning induces an anti-apoptotic effect and preserves mitochondrial integrity in isolated rat hearts. Biochim Biophys Acta. 2009 Jul;1787 (7). Р. 794-801..
80. Pisarenko O. I. , Shulzhenko V. S. , Studneva I. M. Metabolic and functional effects of carbachol and ischaemic preconditioning in rat isolated heart. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1999 Jan;26 (1). Р. 26-31.
81. Pomeranz B. J. , Robinson T. N. , Morrell T. D. et al. Selective mitochondrial adenosine triphosphate-sensetive potassium channel activation is sufficient to precondioning human myocardium. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. , 120 (2), 2000. P. 387-392.
82 Ravingerova T. , Matejlkova J. , Pancza D. et. al. Reduced susceptibility to ischemia-induced arrhythmias in the preconditioned rat heart is independent of PI3-kinase/Akt. Physiol Res. 2009;58 (3). Р. 443-447.

83. Rezkalla S. H. , Kloner R. A. Preconditioning in humans. Heart Fail Rev 2007; 12. Р. 201-206.
84. Rork T. H. , Wallace K. L. , Kennedy D. P. et. al. Adenosine A2A receptor activation reduces infarct size in the isolated, perfused mouse heart by inhibiting resident cardiac mast cell degranulation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008 Nov;295 (5): H1825-833
85. Ross A. M. , Gibbons R. J. , Stone G. W. et. al. A Randomized, Double-Blinded, Placebo-Controlled Multicenter Trial of Adenosine as an Adjunct to Reperfusion in the Treatment of Acute Myocardial Infarction (AMISTAD-II) Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45. Р. 1775-1780.
86. Szabó G. , Radovits T. , Veres G. et. al. Vardenafil protects against myocardial and endothelial injuries after cardiopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg. 2009 Oct;36 (4). Р. 657-664.
87. Tao R. , Hoover H. E. , Zhang J. et. al. Cardiomyocyte S1P1 receptor-mediated extracellular signal-related kinase signaling and desensitization. J Cardiovasc Pharmacol. 2009 Jun;53 (6). Р. 486-494.

88. Tawa M, Fukumoto T, Yamashita N et al. Postconditioning improves post-ischemic cardiac dysfunction independently of norepinephrine overflow after reperfusion in rat hearts: comparison with preconditioning. J Cardiovasc Pharmacol. 2009 Sep 25. Abstract.
89. Tsang A. , Hausenloy D. J. , Mocanu M. M. et. al. Postconditioning: a form of "modified reperfusion" protects the myocardium by activating the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt pathway. Circ Res. 2004 Aug 6;95 (3). Р. 230-232.
90. Ungi I. , Pálinkás A. , Nemes A. et. al. Myocardial protection with enalaprilat in patients unresponsive to ischemic preconditioning during percutaneous coronary intervention. Can J Physiol Pharmacol. 2008 Dec;86 (12). Р. 827-834.

91. Vessey D. A. , Li L. , Honbo N. et. al. Sphingosine 1-phosphate is an important endogenous cardioprotectant released by ischemic pre- and postconditioning.: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Oct;297 (4): H1429-1435.
92. Vessey D. A. , Li L. , Kelley M. et. al. Sphingosine can pre- and post-condition heart and utilizes a different mechanism from sphingosine 1-phosphate. J Biochem Mol Toxicol. 2008;22 (2). Р. 113-118.
93. Wan T. C. , Ge Z. D. , Tampo A. et. al. The A3 adenosine receptor agonist CP-532, 903 [N6- (2, 5-dichlorobenzyl) -3'-aminoadenosine-5'-N-methylcarboxamide] protects against myocardial ischemia/reperfusion injury via the sarcolemmal ATP-sensitive potassium channel. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Jan;324 (1). Р. 234-243.
94. Wang X. , Wei M. , Kuukasjärvi P. et. al. Novel pharmacological preconditioning with diazoxide attenuates myocardial stunning in coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg. 2003 Dec;24 (6). Р. 967-973.
95. Wang X. , Wei M. , Kuukasjärvi P. et. al. The anti-inflammatory effect of bradykinin preconditioning in coronary artery bypass grafting (bradykinin and preconditioning). Scand Cardiovasc J. 2009 Feb;43 (1). P. 72-79.
96. Wang X. , Wei M. , Laurikka J. et. al. The anti-inflammatory effect of diazoxide in coronary artery bypass grafting. Shock. 2004 Jul;22 (1). Р. 23-28.

97. Wenwu Z, Debing Z, Renwei C et. al. Limb Ischemic Preconditioning Reduces Heart and Lung Injury After an Open Heart Operation in Infants.: Pediatr Cardiol. 2009 Sep 29. Abstract.
98. Xu Z. D. , Jin M. , He W. X. et. al. [Remifentanil preconditioning lowers cardiac troponin I levels in patients undergoing off-pump coronary artery bypass graft surgery] Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009 Aug;29 (8): 1554-1556.
99. Yamanaka H. , Hayashi Y. Myocardial preconditioning in anesthesia: from bench to bedside. Masui. 2009 Mar;58 (3). Р. 279-287.
100. Yang X. M. , Liu Y. , Liu Y. et. al. Attenuation of infarction in cynomolgus monkeys: preconditioning and postconditioning. Basic Res Cardiol. 2009 Aug 8. Abstract.
101. Yin C. , Salloum F. N. , Kukreja R. C. A novel role of microRNA in late preconditioning: upregulation of endothelial nitric oxide synthase and heat shock protein 70. Circ Res. 2009 Mar 13;104 (5). Р. 572-755.
102. Zang W. J. , Sun L. , Yu X. J. Cardioprotection of ischemic postconditioning and pharmacological post-treatment with adenosine or acetylcholine. Sheng Li Xue Bao. 2007 Oct 25;59 (5). Р. 593-600.
103. Zhang X. H. , Li C. M. , Ma X. J. et. al. [Correlation of limb and myocardial ischemia postconditioning with acute myocardial reperfusion injury] Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2006 Mar 28;86 (12). Р. 841-845.
104. Zhao H. , Wang Y. , Wu Y. et. al. Hyperlipidemia does not prevent the cardioprotection by postconditioning against myocardial ischemia/reperfusion injury and the involvement of hypoxia inducible factor-1alpha upregulation. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2009 Sep;41 (9). Р. 745-753.
105. Zhao Y. J,. Zhang W. H. , Xu C. Q. et. al. Involvement of the ornithine decarboxylase/polyamine system in precondition-induced cardioprotection through an interaction with PKC in rat hearts.: Mol Cell Biochem. 2009 Jun 25. Abstract.