Интеграл факторов риска как предиктор развития венозных тромбоэмболических осложнений

В.Е. Баринов, В.В. Бояринцев, Е.И. Брехов, К.В. Лобастов, И.В. Счастливцев, С.Н. Цаплин

В исследование было включено 140 пациентов, имевших общехирургическую (67 случаев) или нейрохирургическую (73 случая) патологию. Всем пациентам выполнялось «большое» оперативное вмешательство продолжительностью от 1 до 8 часов.

На фоне проведенных стандартных профилактических мероприятий «свежий» венозный тромбоз был зарегистрирован у 39 пациентов, что составило 27,9%. Наиболее значимым предиктором развития послеоперационных венозных тромбозов оказалось суммарное количество традиционных для ВТЭО факторов риска.. При анализе обнаружено, что у пациентов, имевших 2 и менее фактора риска, венозный тромбоз развился лишь в 3,3%  случаев, а при наличии 3-х и более факторов частота их обнаружения достоверно повышалась в 10 раз - до 34,5%.

 настоящее время проблема профилактики венозных тромбоэболических осложнений (ВТЭО), включая венозные тромбозы (ВТ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) является крайне актуальной, частота их развития неуклонно увеличивается [12]. Это может быть связано как с недостаточной практической реализацией профилактических подходов, так и с ростом числа пациентов из группы высокого риска развития ВТЭО, у которых традиционные превентивные методики оказываются недостаточно эффективными [1, 4]. В связи с чем изучение суммарной роли предикторов ВТЭО представляется важной задачей.

Цель исследования - выявить суммарную роль предикторов развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов из группы высокого риска на фоне реализации стандартных профилактических протоколов.

Материал и методы Для достижения указанной цели было проведено проспективное обсервационное клиническое исследование. Критерии включения: возраст старше 40 лет, перенесенное «большое» хирургическое вмешательство, высокий риск ВТЭО в послеоперационном периоде. Критерии исключения: необходимость применения лечебных доз прямых антикоагулянтов, постоянный дооперационный прием антикоагулянтов, коагулопатия, тромбоцитопения, геморрагический синдром (не связанные с ДВС синдромом), перенесенная парциальная окклюзия нижней полой вены, инфекции мягких тканей нижних конечностей, лодыжечно-плечевой индекс менее 0, 9 или более 1, 3, летальный исход в течении первых 5 суток наблюдения. Риск ВТЭО стратифицировали в соответствии с «Российскими клиническими рекомендациями…» [3], а под «большим» хирургическим вмешательством понимали оперативное пособие продолжительностью более 60 минут под эндотрахеальным наркозом.

В исследование было включено 140 пациентов: 68 мужчин и 72 женщины в возрасте от 40 до 83 лет (средний возраст – 62, 9±12, 2 лет), имевших общехирургическую (67 случаев) или нейрохирургическую (73 случая) патологию (таблица 1). Всем пациентам выполнялось «большое» оперативное вмешательство продолжительностью от 1 до 8 часов (в среднем 3, 0±1, 5 часа), что представлено в таблице 2.

Перед включением в исследование всем пациентам выполнялось клинико-инструментальное и лабораторное обследование, ориентированное на активное выявление факторов риска ВТЭО, включая выполнение дуплексного ангиосканирования с цветовым картированием кровотока в первые 12 часов после оперативного вмешательства (см. таблицы 1 и 2). При целенаправленном обследовании пациентов была выявлена представленная в таблице 3 распространенность традиционных факторов риска ВТЭО. Всего у больных помимо перенесенного «большого» оперативного вмешательства обнаруживали от 1 до 6 дополнительных факторов риска (в среднем 3, 4±1, 1). (см. таблицу 3). Большинство наблюдаемых пациентов имело сочетание сразу нескольких предрасполагающих к венозному тромбозу факторов, при этом три и более фактора наблюдали у 78, 6% больных. Всем пациентам проводилась комплексная профилактика ВТЭО, которая включала в себя использование прямых антикоагулянтов и эластичную компрессию. Эластичную компрессию нижних конечностей проводили с использованием госпитального противоэмболического трикотажа с давлением 18-21 мм. рт. ст. на уровне лодыжки в 45, 7% случаев, а у оставшихся 54, 3% пациентов применяли компрессионный бандаж из бинтов длинной растяжимости. Прямые антикоагулянты в стандартных профилактических дозах (гепарин 5000 ЕД п/к 3 р/день, эноксапарин 40 мг (4000 ЕД) п/к 1 р/день, надропарин 0, 6 мл (5700 ЕД) п/к 1 р/день) начинали вводить либо с первых суток послеоперационного периода (через 6 часов после операции для НФГ или в течение 12-24 часов для НМГ) в 49, 3% случаев (у пациентов преимущественно общехирургического профиля). У 31, 4% пациентов первую инъекцию препарата производили на 2-5-е сутки послеоперационного периода в связи с нестабильностью гемостаза в зоне оперативного вмешательства. В отдельных случаях (19, 3%) пациенты имели крайне высокий риск геморрагических осложнений, что требовало отказа от введения гепаринов на протяжении всего срока наблюдения. Отсроченное введение антикоагулянтов и отсутствие фармакопрофилактики было характерно преимущественно для нейрохирургических больных. В большинстве случаев использовали мини-дозы нефракционированного гепарина (74, 3%), в меньшей степени применяли НМГ (25, 7%). Следует отметить, что все пациенты были оперированы в экстренном порядке, что препятствовало использованию фармакопрофилактики в предоперационном периоде.

Конечным результатом исследования было наличие или отсутствие эпизода ВТЭО на стационарном этапе лечения. Положительным результатом считали отсутствие признаков «свежего» венозного тромбоза при УЗАС, отсутствия признаков ТЭЛА при ЭХО-кардиографии и перфузионной сцинтиграфии легких, отсутствия признаков ВТЭО при аутопсии у погибших пациентов. Под «свежим» тромбозом понимали поражение новых венозных сегментов у пациентов, уже имеющих тромботический процесс, и любую тромботическую окклюзию у пациентов, ее не имевших при первичном обследовании.

Результаты.

Острый венозный тромбоз при первичном ангиосканировании был обнаружен у 45 пациентов, из которых в 15 случаях были назначены лечебные дозы прямых антикоагулянтов, а в 5 случаях выявлены противопоказания к фармакотерапии, которые сочетались с высокой опасностью легочной эмболии, что потребовало имплантации кава-фильтра. Эти 20 больных не были включены в исследование в соответствии с критериями исключения. В оставшихся 25 случаях пациенты имели высокий риск геморрагических осложнений и низкий риск легочной эмболии, поэтому были введены в исследование. Им назначали стандартные профилактические дозы гепаринов в сочетании с эластичной компрессией и активным ультразвуковым скринингом.

На фоне проведенных стандартных профилактических мероприятий «свежий» венозный тромбоз был зарегистрирован у 39 пациентов, что составило 27, 9% (95% ДИ: 20, 5-35, 3%). Проксимальная тромботическая окклюзия наблюдалась у 12 больных (8, 6%; 95% ДИ: 3, 9-13, 2%), а легочная эмболия в 13 случаях (9, 3%; 95% ДИ: 4, 5-14, 1%).

Дистальная тромботическая окклюзия наблюдалась в 77, 8% (95% ДИ: 66, 7-88, 9%) случаев. При этом более чем в половине наблюдений регистрировали изолированный тромбоз мышечных вен икры (вен и синусов икроножной и камбаловидной мышц), частота которого составила 55, 6% с 95% ДИ: 42, 3-68, 9%. Общая вовлеченность мышечных вен икры в патологический процесс составила 85, 1% (95% ДИ: 75, 6-94, 6%).

Проксимальный венозный тромбоз наблюдали у 12 пациентов: в 9 случаях он являлся продолжением тромботического процесса вен голени и в 2 случаях локализовался исключительно в илеофеморальном сегменте. При этом у 8 пациентов он носил окклюзивный характер, у 4 – неокклюзивный, причем в трех случаях обнаруживалась флотирующая головка тромба протяженностью более 4 см, что потребовало имплантации кава-фильтра в двух случаях и перевязки поверхностной бедренной вены у одного больного. У одного пациента «свежий» проксимальный тромбоз был представлен варикотромбофлебитом ствола БПВ, что потребовало выполнения кроссэктомии.

Из 25 пациентов, с первично выявленным до начала наблюдения ВТ, в 10 случаях (40%; 95% ДИ: 20, 8-59, 2%) отмечено появление признаков свежей тромботической окклюзии. У шести пациентов наблюдали поражение новых, не связанных с первичной локализацией, венозных сегментов (в т. ч. контрлатеральной конечности), у двух пациентов отметили рост тромбоза в проксимальном направлении, а в двух случаях наблюдали сочетание нарастания уровня тромбоза с поражением вен противоположной конечности.

Общая летальность в исследуемой группе составила 30, 7% (95% ДИ: 23, 1-38, 3%), при этом ТЭЛА-ассоциированная летальность оказалась равна 9, 3% (95% ДИ: 4, 5%-14, 1%), а ТЭЛА-неассоциированная – 21, 4% (95% ДИ: 14, 6-28, 2%).

Проведен анализ предикторов венозных тромбоэмболических осложнений. Влияние каждого фактора риска на вероятность развития послеоперационного венозного тромбоза, оцененное методом логистического регрессионного анализа, приведено в таблице 4 в виде отношения шансов с 95% доверительным интервалом и его статистической значимостью. Для предикторов, имеющих нулевое или стопроцентное значение частоты ВТ отношение шансов рассчитывали с помощью таблиц сопряженности и критерия хи-квадрат (см. таблицу 4). Таким образом, наиболее значимыми предикторами развития послеоперационного венозного тромбоза у указанной категории пациентов явились: суммарное количество дополнительных факторов риска, наличие парезов и параличей, сепсиса, хронической сердечной недостаточности, длительность нахождения в реанимационном отделении, принадлежность к мужскому полу, длительный постельный режим, наличие анамнестических указаний на перенесенные венозные тромбоэмболии, нейрохирургический профиль пациентов и катетеризация бедренной вены. Было выявлено, что наличие активного онкологического процесса снижает риск развития венозного тромбоза на фоне проводимой профилактики. В то же время сроки и характер использования стандартных фармакологических средств профилактики и эластичной компрессии не оказали ожидаемого эффекта.

С использованием всех указанных ранее (таблица 4) предикторов развития послеоперационных ВТЭО методом бинарной логистической регрессии с пошаговым отбором наиболее значимых факторов риска была сформирована модель прогнозирования развития венозного тромбоза у исследуемых пациентов с предсказательной способностью 80, 7% (85, 1% позитивного и 69, 2% негативного предсказания). Для модели были автоматически определены следующие предикторы: суммарное количество факторов риска, реанимационный койко-день, мужской пол и наличие активного онкологического процесса. Характеристика переменных представлена в таблице 5.

Из результатов регрессионного анализа следует, что принадлежность к мужскому полу повышает вероятность развития венозного тромбоза примерно в 6 раз, каждый дополнительный день проведенный в ОРИТ увеличивает риск ВТ примерно в 1, 03 раза, а каждое дополнительное предрасполагающее к тромбозу состояние повышает вероятность его развития примерно в 4 раза. В то же время наличие активного онкологического процесса снижает риск развития послеоперационного венозного тромбоза примерно в 8 раз. Между тем, следует иметь ввиду, что указанные предикторы имеют отношение лишь к данной выборке – стационарным пациентам с высоким риском развития послеоперационных ВТЭО, которым проводится стандартная комплексная профилактика, поэтому они в определенной степени отличаются от традиционных эпидемиологических и популяционных данных (см. таблица 5). На основании полученных результатов был проведен более подробный анализ наиболее значимых предикторов венозного тромбоза. Наиболее значимым предиктором развития послеоперационных венозных тромбозов (р<0, 0001) у исследуемой группы пациентов оказалось суммарное количество традиционных для ВТЭО факторов риска. Подробная характеристика взаимосвязи между количеством факторов риска и выявлением ВТ представлена на рисунке 1. При анализе всей выборки обнаружено, что у пациентов, имевших 2 и менее фактора риска, ВТ развился лишь в 3, 3% (95% ДИ: 1, 37-7, 7%) случаев, а при наличии 3-х и более факторов частота их обнаружения достоверно повышалась в 10 раз - до 34, 5% (95% ДИ: 27, 1-42, 7%, р<0, 001). Из рисунка 1 следует, что каждый дополнительный фактор риска прогрессивно увеличивает частоту выявления венозных тромбозов. Наличие трех факторов увеличивает частоту ВТ примерно в 4, 2 раза, четырех факторов – в 13, 8 раз, а пяти и более - в 18 раз. При анализе взаимосвязи была обнаружена очень сильная прямая достоверная корреляция между суммарным количеством факторов риска и частотой развития тромбоза (r=0, 982±0, 134, р=0, 018) и слабая достоверная прямая корреляция между суммарным количеством факторов риска и общим числом развывшихся венозных тромбозов (τ=0, 466±0, 073, р<0, 0001).

Обсуждение.

По данным литературы пациенты с высоким и крайне высоким риском венозных тромбоэмболий составляют до 41% популяции хирургического стационара [6]. Между тем, категория высокого риска весьма неоднородная. В соответствии с «Российскими клиническими рекомендациями…» [3] к этой группе относятся все пациенты старше 60 лет, перенесшие большое хирургическое вмешательство, а также пациенты в возрасте 40-60 лет с дополнительными факторами риска после аналогичной операции. Между тем, риск венозных тромбоэмболий у пациента 61 года после открытой холецистэктомии продолжительностью 65 минут и пациента 78 лет с внутричерепным кровоизлиянием, перенесшего интракраниальное вмешательство длительностью более 5 часов, находящегося пять дней в отделении реанимации в бессознательном состоянии на аппарате ИВЛ и имеющего паралич нижних конечностей в реальности не может быть одинаковым. Именно поэтому вопрос индивидуальной стратификации риска развития ВТЭО на протяжении многих лет остается актуальной проблемой.

Учет интеграла факторов риска у конкретного пациента является краеугольным камнем индивидуальной модели оценки вероятности развития венозного тромбоза. В нашей работе выявлен кумулятивный эффект нескольких предрасполагающих состояний увеличивающих частоту выявления венозных тромбозов, что совпадает с ранее опубликованными исследованиями [5, 7, 8, 10, 11, 13]. По нашим данным каждый дополнительный фактор риска прогрессивно увеличивает частоту выявления венозных тромбозов. Наличие трех факторов увеличивает частоту ВТ примерно в 4, 2 раза, четырех факторов – в 13, 8 раз, а пяти и более - в 18 раз. Результаты проведенного исследования показали четкую корреляцию между суммарным количество факторов риска и частотой (абсолютным количеством) ВТ.

Известно, что ВТ в послеоперационном периоде имеет яркие клинические проявления лишь в 10% случаев, а в большинстве своем течет бессимптомно [2]. Это диктует необходимость применения инструментальных методов его верификации в том числе в порядке скрининга. Между тем, проведенные исследования показывают, что при относительно небольшой частоте развития ВТЭО на фоне проведения профилактических мероприятий рутинное применение трудоемкого и дорогостоящего ангиосканирования нецелесообразно в связи с отсутствием экономических преимуществ [9]. Это обуславливает необходимость четкого выделения подгрупп пациентов наиболее склонных к развитию венозных тромбоэмболических осложнений для проведения активного мониторинга состояния венозной системы. Из результатов выполненного исследования следует вывод, что активный инструментальный скрининг показан для подгруппы пациентов с крайне высоким риском развития послеоперационных ВТЭО, который верифицируется внутри группы высокого риска при наличии трех и более индивидуальных предрасполагающих к тромбозу состояний, в течение первых двух недель после операции, в особенности в период проведения интенсивной терапии в ОРИТ.

Заключение и выводы. Таким образом, на основании проведенного обсервационного исследования была выявлена частота развития послеоперационных ВТЭО среди группы высокого риска, которая достоверно коррелировала с суммарным количеством индивидуальных предрасполагающих к тромбозу состояний.

Выводы: у пациентов из группы высокого риска, получающих стандартную профилактику, риск ВТЭО значительно повышается при наличии 3-х и более индивидуальных факторов риска.

Список литературы.

1. Баешко А. А. , Шорох Г. П. , Сысов А. В.. Риск и профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей в абдоминальной хирургии. Вестник хирургии им. Грекова, 1996, 155: 3, 34-39.
2. Бокарев И. Н. , Попова Л. В. , Кондратьев Т. Б. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика. Consilium Medicum. Хирургия. 2005. Т. 7. № 1.
3. Савельев В. С. , Чазов Е. И. , Гусев Е. И. , Кириенко А. И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 1: 2: 5-6
4. Стойко Ю. М. , Замятин М. Н. Современные возможности профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким и очень высоким риском. Consilium Medicum. Хирургия. 2007, №2. http: //www. consilium-medicum. com/magazines/magazines/cm/surgery/article/6899
5. Abdel-Razeq H, Albadainah F, Hijjawi S, Mansour A, Treish I. Venous thromboembolism (VTE) in hospitalized cancer patients: prophylaxis failure or failure to prophylax! J Thromb Thrombolysis. 2011 Jan;31 (1): 107-12.
6. Anderson FA Jr, Zayaruzny M, Heit JA, Fidan D, Cohen AT. Estimated annual numbers of US acute-care hospital patients at risk for venous thromboembolism. AmJHematol. 2007 Sep;82 (9): 777-82.
7. Flordal PA, Berggvist D, Burmark US, Ljungström KG, Törngren S. Risk factors for major thromboembolism and bleeding tendency after elective general surgical operations. TheFragminMulticentreStudyGroup. EurJSurg. 1996 Oct;162 (10): 783-9.
8. Hanson SJ, Punzalan RC, Greenup RA, Liu H, Sato TT, Havens PL. Incidence and risk factors for venous thromboembolism in critically ill children after trauma. JTrauma. 2010 Jan;68 (1): 52-6.
9. Harris LM, Curl GR, Booth FV, et al. Screening for asymptomatic deep vein thrombosis in surgical intensive care patients. J Vasc Surg 1997; 26: 764–769
10. Mommertz G, Sigala F, Glowka TR, et al. Differences of venous thromboembolic risks in vascular general and trauma surgery patients. J Cardiovasc Surg. 2007;48: 727–733.
11. Nicolaides AN, Irving D. Clinical factors and the risk of deep venous thrombosis. In: Nicolaides A, editor. Thromboembolism Etiology. Advances in Prevention and Management. Baltimore, MD: University Park Press;1975: 193–204
12. Stein PD, Matta F, Dalen JE. Is the campaign to prevent VTE in hospitalized patients working? Chest. 2011 Jun;139 (6): 1317-21
13. Wheeler HB, Anderson FA Jr. , Cardullo PA, et al. Suspected deep vein thrombosis. Management by impedance plethysmography. Arch Surg. 1982;117: 1206–1209.

Таблица 1

Распределение пациентов по характеру основного заболевания.

Таблица 2

Характеристика выполненных оперативных вмешательств.

Таблица 3

Распространенность факторов риска ВТЭО у наблюдаемых пациентов.

Таблица 4

Значимость предикторов развития послеоперационного венозного тромбоза.

* ОШ рассчитано методом таблиц сопряженности, р оценено по критерию хи-квадрат.

Таблица 5

Характеристика переменных уравнения логистической регрессии, описывающего вероятность развития ТГВ у хирургических пациентов из категории высокого риска