Стратегия антисекреторной терапии у больных с кровоточащими и перфоративными гастродуоденальными язвами.

На протяжении последних десятилетий лидирующее положение в арсенале лекарственных препаратов для неотложной хирургической гастроэнтерологии традиционно занимают средства антисекреторной терапии. Данное обстоятельство является вполне закономерным, поскольку в большинстве случаев важным звеном патогенеза острых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта является повышенная желудочная секреция. При этом в одних случаях гиперацидное состояние и кислотно-пептическая агрессия являются основной причиной повреждения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненная кровотечением или перфорацией), в других случаях – производящим фактором, вызывающим острое эрозивно-язвенное поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) на фоне локальной гипоксии или приема нестероидных противовоспалительных препаратов (стресс-язвы, нестероидная гастропатия, эрозивные эзофагит, гастрит, бульбодуоденит). И, наконец, гиперацидное состояние способно опосредованно влиять на течение патологического процесса в функционально смежных органах (острый панкреатит, панкреонекроз).

Перечень антисекреторных препаратов, применяемых на сегодняшний день отечественными специалистами, поистине колоссален. Однако в условиях неотложной помощи он оказывается на несколько порядков меньше. Причина такого диссонанса представляется в исключительно высоких требованиях, предъявляемых к антисекреторным препаратам в условиях ургентной хирургии, когда речь идет о жизнеугрожающих состояниях, наиболее часто – о гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Принципиальным в данной ситуации является достижение максимального и длительного антисекреторного эффекта в кратчайшие сроки от начала терапии. В данном контексте становится очевидным желаемый «портрет» идеального антисекреторного препарата для неотложной гастроэнтерологии [1,2,3,4,7,8,13,17,19]:

- высокая биодоступность, повышение интрагастрального рН выше 4 в первый час от введения препарата,

- гарантированное сохранение гипоацидного состояния в течение первых 3 - 4 суток терапии при введении препарата в постоянной дозе,

- отсутствие воздействия на микроциркуляцию и объемный кровоток в гастродуоденальной зоне,

- минимум побочных эффектов фармакотерапии.

Принципиальным свойством антисекреторного препарата, a priori определяющим его высокую биодоступность, является возможность парентерального введения. Кроме того, в условиях нарушения моторно-эвакуаторной функции пищеварительного тракта при острой кровопотере или перитоните, в послеоперационном периоде (ушивание перфоративной язвы), при необходимости динамического эндоскопического контроля парентеральный путь введения препаратов представляется единственно возможным. 

Как известно, ингибировать продукцию соляной кислоты париетальными клетками возможно двумя основными способами: 1) непосредственным блокированием фермента Н+/К+-АТФ-азы (ингибиторы протонной помпы) и 2) блокированием М1-холинорецепторов (пирензепин) и Н2-рецепторов париетальной клетки (Н2-блокаторы) с угнетением синтеза или высвобождения вторичных мессенджеров (цАМФ или Са2+) и опосредованным торможением Н+/К+-АТФ-азы. Исторически путь фармацевтического воздействия на мускариновые рецепторы оказался наиболее ранним. Но в настоящее время неселективные и селективные М-холиноблокаторы фактически утратили свое первоначальное значение в лечении как гастродуоденальных язв, так и их осложнений. М1-холинолитики оказались вытеснены препаратами, действующими на молекулярном уровне и блокирующими субклеточные процессы – блокаторами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы. Несмотря на то, что антисекреторная активность М1-холинолитиков во многом уступает активности Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы, пирензепин, тем не менее, весьма длительное время использовался в практике неотложной хирургии именно благодаря существованию лекарственной формы для парентерального введения. Терапия Н2-блокаторами в подавляющем большинстве случаев сегодня осуществляется назначением фамотидина. Широкое применение, которое фамотидин в форме для парентерального введения находил в практике неотложной хирургической гастроэнтерологии в 90-е годы ХХ века, связано с относительно благоприятным профилем переносимости этого препарата. Известно, что антисекреторная активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз – активность ранитидина. По сравнению с ранитидином, фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. Длительность действия препаратов этой группы определяется силой связывания с Н2-рецепторами гистамина. У фамотидина эта связь  наиболее прочная, поэтому среди блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов он обеспечивает  самое длительное снижение базальной секреции – примерно в течение 12 часов, что позволяет в клинической практике использовать невысокие дозы препарата и довести кратность приема последнего до 1 раза в сутки на ночь. К сожалению, существует группа пациентов, резистентных к Н2-блокаторам. Резистентность к Н2-блокаторам наблюдается, по клиническим данным, у 15-25% всех больных язвенной болезнью. По данным лекарственной пробы с ранитидином с проведением внутрижелудочной рН-метрии, это явление наблюдалось у 11,5% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим гастродуоденитом. Эффективность Н2-блокаторов неодинакова у различных групп пациентов. В частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение [2,7].

На сегодняшний день центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, занимают ингибиторы протонной помпы (ИПП), являясь «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний. В настоящее время в семейство ингибиторов протонной помпы входит несколько препаратов – пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол [9,11,17,18,21,22,24,26]. Характерной особенностью фармакодинамики ИПП является способность к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты париетальными клетками в течение 24 часов и более. Антисекреторный эффект при однократном пероральном приеме ИПП достигает максимума через 2-3 часа и снижается к концу 3 суток. Подавление продукции соляной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных влияний или наличия в просвете желудка аминокислот, то есть как в I, так и во II фазу желудочной секреции. При этом длительная терапия ИПП не приводит к возникновению толерантности, после отмены данных препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, для ИПП характерно состояние функциональной кумуляции, то есть длительного последействия, когда «накапливается» эффект, а не препарат. При этом возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4 – 5 дня после окончания терапии. Кроме того, важной особенностью ИПП, отличающей их от других антисекреторных препаратов, является отсутствие выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В этой связи еще в 1988 году ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме. С учетом широкого распространения в современной клинической практике как Н2-блокаторов, так и ИПП, закономерно сопоставление данных групп лекарственных препаратов. Большинство исследователей указывает на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н2-блокаторов в 5 – 10 раз [2,3,4,6,7,12,19]. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80 – 98%, прием Н2-блокаторов – только на 50 – 75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиническая ремиссия у пациентов с язвенной болезнью ДПК была достигнута в 72% случаев, у пациентов с язвенной болезнью желудка – в 66% случаев. В аналогичной ситуации при применении Н2-блокаторов клиническая ремиссия наблюдалась в 56% случаев и в 41% случаев соответственно [4,17].

Различные лекарственные препараты из группы ИПП обладают неодинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективностью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисекреторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном пероральном приеме 40 мг ИПП, установил, что длительность интрагастрального рН > 4 при приеме омепразола или рабепразола составила 14 часов, при приеме ланзопразола – 12 часов, пантопразола – 10 часов. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, G. Armstrong (2004), H. Lauritsen (2003), R. Miner (2003) расположили препараты по мере уменьшения выраженности антисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрального рН > 4) и по снижению клинической эффективности в следующей последовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол [2,10,12,13,21].

В настоящее время для клинического применения стал доступен последний представитель группы ингибиторов протонной помпы – эзомепразол (Нексиум). Результаты клинической апробации эзомепразола позволяют утверждать, что с его разработкой был сделан новый шаг в развитии ингибиторов протонного насоса, поскольку эзомепразол по антисекреторной эффективности превосходит все существующие ныне ингибиторы протонной помпы, в том числе, и «золотой стандарт» – омепразол.

По своей химической структуре эзомепразол является оптическим левовращающим S-изомером омепразола и снижает секрецию кислоты в желудке путем специфического ингибирования кислотного насоса в париетальных клетках. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью. Эзомепразол — первый ингибитор протонного насоса, представляющий собой чистый изомер; все другие ингибиторы протонного насоса являются смесью изомеров (рацематами). Фармакокинетика эзомепразола менее подвержена индивидуальным колебаниям по сравнению с фармакокинетикой омепразола. Это свидетельствует о снижении межиндивидуальной вариабельности в контроле кислотообразования и, следовательно, о повышении клинической предсказуемости и надежности фармакотерапии с использованием эзомепразола. Очевидно, что механизм действия эзомепразола такой же, как омепразола и других ИПП, однако по сравнению с ними, благодаря улучшенной фармакокинетике, антисекреторный эффект эзомепразола более выражен, быстрее проявляется и более стабилен по сравнению с таковым омепразола. По данным Hasselgren G. и соавт. (2002), при выполнении непрерывной суточной рН-метрии на фоне перорального приема 40 мг эзомепразола или омепразола через 12 часов доля пациентов с интрагастральным рН > 4 составила 88,0% и 75,0% соответственно (р<0,001), а спустя 24 часа доля пациентов с интрагастральным рН > 4 составила 68,4% в группе эзомепразола и 62,0% в группе омепразола (р<0,001). При этом значение медианы интрагастрального рН в течение 24 часов в группе пациентов, получавших эзомепразол,  составило 4,8, а в группе пациентов, получавших омепразол – 4,5 [14,15,22].

Сравнительный анализ фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола 40 мг, рабепразола 20 мг, омепразола 20 мг и лансопразола 30 мг, проведенный Miner P. и соавт. (2003, 2006), позволил заключить, что принципиально лучшим профилем эффективности обладает именно эзомепразол. Методом непрерывной суточной рН-метрии на фоне перорального приема препаратов установлено, что на 5 сутки доля пациентов, у которых уровень интрагастрального рН > 4 поддерживался в течение 12 и более часов, составила в группе эзомепразола – 73,5%, в группе омепразола – 50,0%, в группе лансопразола – 52,9% и в группе рабепразола – 50,0% (р<0,03). В данном контексте следует отметить, что высокий процент пациентов с гипоацидным состоянием на 5 сутки терапии эзомепразолом свидетельствует об отсутствии эффекта тахифилаксии при длительном приеме препарата [21].

Поворотным моментом в истории ИПП стало начало производства компанией AstraZeneca лекарственной формы омепразола (Лосек) для внутривенного введения. Данное обстоятельство сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, наконец, в случае  кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое угнетение секреции соляной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0,3 л/кг, средний показатель полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 минут. При внутривенном введении биодоступность омепразола равняется 100%, т.е. все молекулы лекарственного вещества достигают париетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола составляет соответственно 39 и 20 мин. Для достижения стойкого и длительного повышения интрагастрального рН оптимальным методом введения становится постоянная инфузия препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий (1 – 2 часа), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп дополнительным непрерывным введением препарата. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводится постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет поддерживать уровень рН в желудке выше 6,0.

Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола позволил выявить преимущества препарата, прежде всего – при жизнеугрожающем осложнении гастродуоденальных язв – остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что применение омепразола значительно более эффективно по сравнению с циметидином и фамотидином в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения количества повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 час после болюсного введения омепразола значение внутрижелудочного рН было выше 6 и поддерживалось на этом уровне в течение суток. В то же время,  после болюсного введения фамотидина значение внутрижелудоного рН достигало показателя 4,5 только через 5 часов и имело тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения [19].  Wilder-Smith C.H. и соавт. (2002) в исследованиях, посвященных сравнению длительности антисекреторного эффекта парентеральных форм эзомепразола и пантопразола, и проведенных на здоровых добровольцах показали, что после однократной инфузии 40 мг эзомепразола интрагастральный рН выше 4 поддерживается в 2,8-1,5 раза дольше по сравнению с инфузией 40 мг пантопразола [26].

Анализ результатов применения препаратов различных фармацевтических групп в плане обеспечения стабильного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях (ОГДЯК), проводимый в течение последних 15 лет большим числом авторов, показывает, что наибольшей эффективностью при гастродуоденальных кровотечениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв обладает омепразол для внутривенного введения. Наименьшая эффективность при ОГДЯК различной этиологии (за исключением острых язв) отмечена у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наибольшей эффективностью обладает сочетанное применение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было отмечено случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразола в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. В то же время, при терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина состояние нестабильного гемостаза было отмечено примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о достоверно меньшей эффективности применения этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп [5].

В настоящее время необходимость применения противоязвенных препаратов при ОГДЯК является общепризнанной. В подавляющем большинстве работ использование антисекреторных средств обосновывается положением о, как правило, повышенной секреторной активности желудка и ведущей патогенетической роли кислотно-пептического фактора в прогрессировании фибриноидного некроза с повреждением сосудов дна и стенок язвенного кратера, развитием геморрагии и ее рецидива. Общепринятым является представление о возможности перехода кровяного сгустка в полноценный, плотно фиксированный к стенке сосуда тромб только при интрагастральном рН не ниже 4. При меньших значениях рН нарушается процесс ретракции кровяного сгустка, и окклюзия сосуда является нестабильной. Таким образом, именно антисекреторные препараты, создающие адекватные условия для тромбирования аррозированных сосудов язвенного кратера, являются важнейшими средствами гемостаза при ОГДЯК. В противоположность этому, большое сомнение вызывает реальная эффективность препаратов, традиционно относящихся к группе гемостатиков (ε-аминокапроновая кислота, апротинин), у пациентов с возникшими на фоне кровотечения гиперкоагуляционным синдромом и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома.

За истекший 18 летний период в клинике общей хирургии ММА им. И.М. Сеченова антисекреторная терапия по поводу ОГДЯК проводилась 1156 пациентам. За это время мы имели возможность провести сравнительный анализ эффективности парентеральных и пероральных форм пирензепина, фамотидина, омепразола и, в последние два года – эзомепразола. Критерием клинической эффективности применения препаратов являлось достижение состояния стабильного местного гемостаза, т.е. отсутствие у пациентов рецидива кровотечения и угрозы рецидива кровотечения как повода для выполнения срочных оперативных вмешательств. В течение первых 5 суток лечения препараты применялись в парентеральной форме в режиме болюсного введения с последующей непрерывной инфузией. На фоне проводимой антисекреторной терапии рецидив ОГДЯК имел место у 7,2% пациентов. При этом рецидив кровотечения развился в первые 12 часов у 30,4% пациентов, в период 12–72 часов у 49,3% пациентов, позднее 72 часов – у 20,3% пациентов. У 14,8% пациентов была выявлена угроза рецидива кровотечения, что послужило поводом к их оперативному лечению в неотложном порядке. Таким образом, состояние нестабильного гемостаза (рецидив + угроза рецидива ОГДЯК) на фоне проводимой антисекреторной терапии имело место у 21,9% пациентов. При этом выявлена обратная зависимость между интенсивностью язвенного кровотечения и эффективностью проводимой антисекреторной терапии вообще. Так, если при кровотечении Forrest IIb доля пациентов с нестабильным гемостазом составила 14,5%, то при кровотечении Forrest IIa, Ib и Ia удельный вес пациентов с нестабильным гемостазом возрастал до 51,0%, 34,3% и 78,9% соответственно. При интенсивности кровотечения Forrest IIc ни одного случая нестабильного гемостаза выявлено не было (табл. 1).  

Таблица 1. Нестабильный гемостаз на фоне антисекреторной терапии при кровотечениях различной интенсивности (n=1156)

Из приведенных данных следует, что наибольшей эффективностью в достижении стабильного гемостаза при ОГДЯК различной интенсивности сопровождалась  терапия омепразолом и эзомепразолом. Отмечено, что эффективность антисекреторной терапии также различалась у пациентов с неодинаковым морфологическим субстратом ОГДЯК. Фармакотерапия антисекреторными препаратами сопровождалась достижением стабильного гемостаза у 92,5% пациентов с НПВП-индуцированными язвами, у 89,3% пациентов с острыми язвами, у 81,2% и 81,1% пациентов с впервые выявленными и хроническими язвами и лишь у 45,0% пациентов с каллезными язвами; при кровотечениях из острых язв эффективность всех препаратов была сходная. При кровоточащих НПВП-индуцированных язвах случаи нестабильного гемостаза отмечены только на фоне терапии пирензепином и фамотидином. Анализ результатов применения антисекреторных препаратов для обеспечения стабильного гемостаза показывал, что наибольшей клинической эффективностью при ОГДЯК различной этиологии и интенсивности обладает продленная внутривенная инфузия омепразола и эзомепразола. Еще одним косвенным подтверждением принципиально большей эффективности ИПП при ОГДЯК является резкое (в 2-3 раза) снижение в нашей клинике числа экстренных оперативных вмешательств в последнее пятилетие, когда в качестве антисекреторного препарата применялась внутривенная форма омепразола и эзомепразола, по сравнению с периодом, когда для подавления желудочной секреции использовался внутривенный фамотидин [2,4,5].

Помимо того, что медикаментозное подавление желудочной секреции играет безусловно приоритетную роль при лечении больных с ОГДЯК, принципиально важной составляющей частью лечения пациентов с перфоративными гастродуоденальными язвами (ПГДЯ) также является использование средств антисекреторной терапии. Несмотря на то, что у значительной части больных (10-20%) перфорация сочетается с язвенными кровотечением или (и) стенозом пилоро-бульбарной зоны, в современной хирургической клинике в подавляющем большинстве случаев выполняется именно ушивание перфорационного отверстия в традиционном «открытом» или в лапароскопическом вариантах. При этом абсолютно очевидно, что операция ушивания перфоративной гастродуоденальной язвы направлена только на ликвидацию осложнения и не воздействует на патологический процесс, явившийся причиной перфорации. Поэтому интенсивная антисекреторная терапия является обязательным компонентом комплексного лечения пациентов после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв.

Нами был проведен сравнительный анализ эффективности антисекреторной терапии после ушивания перфоративных язв у 112 пациентов за истекший 3-летний период. Всем пациентам проводилась антисекреторная фармакотерапия препаратами с парентеральным путем введения в течение первых 96 часов послеоперационного периода с последующим переводом на трехнедельный пероральный прием антисекреторных препаратов. Применялись следующие лекарственные средства: фамотидин – 40 мг внутривенно болюсно + непрерывная внутривенная инфузия со скоростью 3,2 мг/ч; в последующем пациенты переводились на пероральный прием эзомепразола в дозе 40 мг/сут. (108 пациентов); омепразол (Лосек) – 80 мг внутривенно болюсно + непрерывная внутривенная инфузия со скоростью 4 мг/ч, в последующем пациенты переводились на пероральный прием эзомепразола в дозе 40 мг/сут. (109 пациентов). Эрадикационная в отношении НР терапия проводилась всем пациентам после ушивания ПГДЯ в виде стандартного варианта тройной терапии продолжительностью 7-8 суток.

У всех пациентов после ушивания ПГДЯ проводился эндоскопический контроль динамики репарации язвенного дефекта на 7 и 14 сутки при язвах ДПК и на 7, 14 и 21 сутки при язвах желудка. При этом учитывались уменьшение диаметра язвы от первоначального в % и доля пациентов с полностью зажившими язвами (красный рубец) на момент контрольных ЭГДС. При оценке влияния различных вариантов фармакотерапии на процесс репарации язвенного дефекта оценивались различия в динамике рубцевания гастродуоденальной язвы по непосредственному уменьшению диаметра язвенного кратера и по числупациентов с зарубцевавшейся язвой  на 7-е, 14-е сутки (язва ДПК) и 21-е сутки (язва желудка) после ушивания.

            Нами установлено, что по своей интенсивности процессы рубцевания дуоденальной язвы более чем в два раза превосходили интенсивность репарации желудочной язвы вне зависимости от применявшихся антисекреторных препаратов. В то же время, наибольшая скорость рубцевания как желудочных, так и дуоденальных язв отмечена при использовании в течение первых 96 часов терапии внутривенной формы омепразола. Так, при инициальной терапии внутривенной формой омепразола отмечено уменьшение диаметра дуоденальной язвы на 7-е сутки в среднем на 47%, желудочной язвы – на 28%. В то время как при применении внутривенной формы фамотидина диаметр дуоденальной и желудочной язвы в те же сроки уменьшился в среднем на 31% и 14% соответственно. Аналогично при контрольной ЭГДС на 14-е сутки наблюдения было установлено, что использование внутривенной формы омепразола обусловило полное заживление всех дуоденальных язв и уменьшение диаметра желудочных язв на 58%. В противоположность этому, при применении внутривенной формы фамотидина отмечалось уменьшение диаметра дуоденальной язвы на 87% и желудочной язвы только на 48%.

С другой стороны, применение внутривенной формы омепразола с последующим пероральным приемом данного препарата (как при проведении эрадикационной терапии, так и без нее) обусловило полное рубцевание дуоденальных и желудочных язв у всех пациентов через 21 сутки от начала терапии. В те же сроки при применении внутривенной формы фамотидина с последующей пероральной терапией эзомепразолом в случае дуоденальной локализации язв отмечалось заживление язв у 90,7% пациентов, которым проводилась эрадикационная терапия, и у 85,1% пациентов, которым эрадикационная терапия не проводилась. Аналогично, при желудочной локализации язв на 21-е сутки наблюдения заживление язвы отмечено у 73,4% пациентов с проводившейся эрадикационной терапией и у 71,3% пациентов без таковой [3].

Приведенные клинические примеры дают основание полагать, что рутинное использование в практике неотложной хирургической гастроэнтерологии омепразола и эзомепразола для парентерального введения с последующим продолжением терапии пероральной формой эзомепразола делает возможным пересмотр некоторых ныне существующих взглядов на возможности консервативного пациентов с наиболее проблемными нозологическими формами. Так, интенсивная антисекреторная терапия при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях позволяет, как минимум, избегать проведения оперативных вмешательств в экстренном порядке (прежде всего – «операций отчаяния»), а, как максимум, позволяет надеяться на возможность достижения стабильного гемостаза у подавляющего числа больных консервативными мероприятиями. Сегодняшний очевидный приоритет паллиативных операций в группе больных с перфоративными гастродуоденальными язвами по определению требует проведения в ближайшем послеоперационном периоде самого интенсивного подавления желудочной секреции, направленного не только на обеспечение максимальных темпов рубцевания язвенного дефекта и быструю реабилитацию больного, но и на предупреждение развития в ближайшем послеоперационном периоде опасных осложнений язвенной болезни (кровотечение, декомпенсированный рубцово-язвенный стеноз).

Принципиально важным моментом в проведении антисекреторной терапии при ОГДЯК и ПГДЯ является обеспечение преемственности парентеральной и пероральной форм ингибиторов желудочной секреции. К сожалению, коллегами-хирургами часто упускается из виду необходимость использования максимально эффективных антисекреторных препаратов с адекватной продолжительностью курса лечения уже после перехода на пероральный их прием. Тем не менее, и ОГДЯК, и ПГДЯ в течение всего периода госпитализации пациента должны рассматриваться как жизнеугрожающие состояния. Так, при достигнутом состоянии гемостаза рецидив ОГДЯК может возникать в течение 30-суточного периода. Неадекватность же подавления желудочной секреции у пациентов после ушивания ПГДЯ чревата возникновением кровотечения из ушитой или зеркальной язвы уже в ближайшем послеоперационном периоде. В повседневной клинической практике при ведении пациентов с ОГДЯК и пациентов с ПГДЯ после ушивания перфорации мы придерживаемся следующей стратегии антисекреторной терапии. В течении первых 96 часов нахождения пациента в стационаре применяются парентеральные формы омепразола или эзомепразола: болюсное введение 80 мг препарата, затем постоянная инфузия со скоростью 80 мг/сут. В последующие 7 суток пациент получает пероральную форму эзомепразола в дозе 80 мг/сут (у больных с язвенной болезнью – в составе эрадикационной терапии). В следующие 7 суток (как и в периоды наиболее вероятного обострения язвенной болезни) эзомепразол применяется в дозировке 40 мг/сут.  

Приоритет в применении вначале внутривенной, а затем таблетированной формы одного и того же лекарственного препарата – эзомепразола (Нексиум) – было неслучайным. В основе данной схемы терапии находилось стремление к использованию на всех стадиях фармакотерапии у  пациентов с жизнеугрожающими состояниями препарата с максимально выраженной антисекреторной активностью, поскольку результаты многочисленных исследований фармакодинамических параметров пероральных форм эзомепразола, пантопразола, рабепразола и омепразола (в эквивалентных дозах) [9,10,14,15,20-26], позволили заключить, что принципиально лучшим профилем эффективности из доступных к использованию в повседневной клинической практике обладает именно эзомепразол.

Список литературы.

1. Багненко С.Ф., Курыгин А.А., Синеченко Г.И. и др. Роль противорецидивной терапии в лечении тяжелых желудочно-кишечных кровотечений язвенной этиологии. Современные проблемы экстренного и планового лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (материалы научной конференции). Саратов, 2003, с. 98 - 99.
2. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Гастродуоденальные кровотечения язвенной этиологии. Руководство для врачей. М., «Гэотар», 2008, 377 с.
3. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Головин Р.А. Перфоративные гастродуоденальныеязвы: взгляд на проблему. «Русский медицинский журнал», том 13, № 25, 2005, с. 156-162.
4. Гостищев В.К., Евсеев М.А., Ивахов Г.Б., Головин Р.А. Антисекреторная терапия в неотложной хирургической гастроэнтерологии: новые горизонты. РМЖ, том 14, № 12, 2006.
5. Евсеев М.А. Нестероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт. М., «Боргес»б 2008б 194с.
6. Ефименко Н.А., Лысенко М.В., Асташов В.Л. Кровотечение из хронических гастродуоденальных язв: современные взгляды и перспективы лечения. Хирургия, 2004, № 3, с. 56 – 59.
7. Яицкий Н.А., Седов В.М., Морозов В.П. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. М., «Мед-пресс информ», 2002, 376 с.
8. Barkun A., Bardou M., Marshall J. Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding, 2003.
9. Castell D.O., Kahrilas P.J., Richter J.E. et al. Esomeprazole is more effective than lansoprazole for treating daily and nocturnal heartburn (HB) in GERD patients with erosive esophagitis (EE) // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (Suppl.). — A232.
10. Creutzfeldt W. Chiral switch a successful way for developing drug: Example of esomeprazole // Z. Gastroenterol. — 2000. — Vol. 38. — P. 893-897.
11. Genta R.M., Magner D.J., D’Amico D. Safety of long-term treatment with a new PPI esomeprazole  // Gastroenterol. — 2000. — Vol. 118. — A16.
12. Hassan-Alin M., Andersson T., Bredberg E., Rohss K. Pharmacokinetics of esomeprazole after oral and intravenous administration of single and repeated doses to healthy subjects // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2000. — Vol. 56. — P. 665-670.
13. Hasselgren G, Lind T, Lundell L, et al. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderly patients with peptic ulcer bleeding. Scand J Gastroenterol. 1997;32:328-332.
14. Hasselgren G., Rohss K., Hedenstrom H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH. Digest. Diseases And Sciences, Vol. 47, No. 5, 2004.
15. Hasslegren G., Hassan-Alin M., Andersson T. et al. Pharmacokinetics of esomeprazole are unaltered in the elderly // Gut. — 2000. — Vol. 47 (Suppl. III). — A62.
16. Khuroo MS, Yattoo GN, Javid G, Кhan ВА, Shah АА, Gulzar GM, et al. А comparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer. N Engl J Med., 1997;336:1054-8.
17. Lanas A, Artal A, Blas J, et al. Effect of parenteral omeprazole and ranitidine on gastric pH and the outcome of bleeding peptic ulcer. J Clin Gastroenterol. 1995;21:103-106.
18. Lau JY, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med., 2000, 343:310.
19. Lin HJ, Lo WC, Lee FY, Perng CL, Tseng GY. A Prospective Randomized Comparative Trial Showing That Omeprazole Prevents Rebleeding in Patients With Bleeding Peptic Ulcer After Successful Endoscopic Therapy. Arch Intern Med, 1998; 158: 54-58.
20. Lind T., Rydberg L., Kyleback A. et al. Esomeprazole provides imroved acid control versus omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 861-867.
21. Miner Ph., Katz Ph., Cheng Y. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprasole, pantoprazole and rabeprasole: a five-way crossover study. The Am. Journal of Gastroenterology. Vol. 98. No. 12, 2003.
22. Rohss K., Lind T., Wilder-Smith C. Esomeprazole (40 mg) provides more effective intragastric acid control than lansoprazole (30 mg), omeprazole (40 mg), pantoprazole (40 mg), rabeprazole (40 mg) in patients with gastro-oesophageal reflux symptoms. Eur. J. Clin. Pharmacol. (2004), 60: 531 – 539.
23. Sneider H., Van Rensburg C., Schmidt S. et al. Esomeprazole 40 mg administred intravenously has similar safety and efficacy profiles to the oral formulation in patients with erosive esophagitis. Digestion 2004; 70: 250 – 256.
24. Thomson A.B.R., Claar-Nilsson C., Hasselgren G. et al. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than lansoprazole 30 mg during single and repeated administration // Gut. — 2000. — Vol. 47 (Suppl. III). — A63
25. Wilder-Smith C., Bondarov P., Lindgren M. et al. Intravenous esomeprazole (40 mg and 20 mg) inhibits gastric acid secretion as effectively as oral esomeprazole: results of two randomized clinical studies. Eur. Journal of Gastroenterol. And  Hepatol. 2005, 17:191-197.
26. Wilder-Smith C., Rohss K., Lundin C., Rydholm H. Esomeprazole 40 mg provides more effective acid control than pantoprazole 40 mg // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol. 17 (Suppl.). - A7845.