Особенности антибактериальной терапии у больных с абдоминальным сепсисом

Абдоминальный сепсис, осложняющий течение различных внутрибрюшных воспалительных и деструктивных процессов, является одной из наиболее сложных проблем современной хирургии, как по своей лечебно-диагностической концепции, так и в экономическом отношении. В нозологической структуре абдоминального сепсиса приоритетное место занимают различные формы перитонита и гнойно-воспалительные осложнения деструктивного панкреатита. Именно развитием абдоминального сепсиса объясняют высокую летальность при этих заболеваниях [1]. Оптимизация использования антибактериальных препаратов при интраабдоминальной инфекции – сложная и многогранная проблема. На сегодняшний день основная тема для дискуссий о рациональном назначении тех или иных антибактериальных препаратов связана с полирезистентностью микрофлоры при нозокомиальном инфицировании у хирургических больных. Известно, что именно нозокомиальные инфекционные осложнения являются основной причиной летальности пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии [2].

В современных условиях, в эпоху глобального распространения резистентности все большую актуальность приобретают антибиотики с высоким эрадикационным потенциалом в отношении полирезистентных микроорганизмов [3].

Результаты многолетнего мониторинга возбудителей нозокомиальных инфекций показывают, что в настоящее время лидирующие позиции прочно удерживают грамотрицательные неферментирующие бактерии, среди которых доминируют Ps. aeruginosa и Acinetobacter spp, грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, продуцирующие бата-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), а также метициллинорезистентный S. aureus и микстинфекция [4]. В течение многих лет цефалоспорины III поколения рассматривались как препараты выбора при эмпирической терапии нозокомиальных инфекций. Однако в последние годы отмечено существенное увеличение устойчивости энтеробактерий к цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам [5].

Наиболее важный механизм устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам связан с продукцией этими микроорганизмами особых бета-лактамаз – так назывемых бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС). Они названы так потому, что в отличие от ранее известных бета-лактамаз широкого спектра, разрушавших только цефалоспорины I-II поколений, БЛРС эффективно гидролизуют цефалоспорины III поколения, а иногда – и IV поколения.

БЛРС широко распространены по всему миру, однако следует подчеркнуть особую их важность для нашей страны. Представленные данные многоцентрового всемирного мониторинга резистентности в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) показывают, что наибольшая частота продукции БЛРС у Klebsiella spp. отмечена в ОРИТ России – около 58% [6].

В среднем в отделениях реанимации ЛПУ РФ частота продукции БЛРС госпитальными штаммами энтеробактерий составляет около 40%, однако есть стационары, где частота БЛРС достигает 90%. Наиболее частыми продуцентами БЛРС являются госпитальные штаммы клебсиеллы и кишечной палочки, у других микробов БЛРС регистрируются гораздо реже. Практически важно, что участок гена, кодирующий синтез БЛРС, отвечает также за механизмы устойчивости к другим классам антибиотиков, прежде всего к аминогликозидам и фторхинолонам. Поэтому обычно микробы, продуцирующие БЛРС характеризуются множественной устойчивостью. В связи с широким распространением в ОРИТ РФ БЛРС, и недостатками работы по выявлению этого механизма устойчивости, практически важно учитывать косвенные признаки продукции БЛРС, что поможет клиницистам избежать ошибок в выборе режима антибактериальной терапии.

Полученные в России данные показывают, что не все антибиотики одинаково активны в отношении продуцентов БЛРС. Наиболее высокую активность проявляет меропенем – значения МПК меньше 1, что подразумевает высокую надежность препарата (Табл. 1. ). Меропенем не подвергается гидролизу b–лактамазами класса А, в том числе расширенного спектра, а также класса С, что является определяющим фактором преимущества класса карбопенемов перед цефалоспоринами – активность в случае БЛРС–продуцирующих патогенов до 99–100% [7].

Цефепим и амикацин характеризуются умеренной активностью в отношении продуцентов БЛРС – значения МПК как правило оказываются в пределах пограничной чувствительности.

Высокий уровень устойчивости у продуцентов БЛРС закономерно определяется к цефалоспоринам III поколения. Частичную активность сохраняет ципрофлоксацин: в отношении клебсиеллы значения МПК невысокие, в то время как в отношении кишечной палочки существенно выше.

Наиболее надежными средствами при инфекциях вызванных продуцентами БЛРС, являются карбапенемы – имипенем и меропенем, о чем свидетельствуют многочисленные экспериментальные и клинические данные.

Дискутабелен вопрос об эффективности других групп антибиотиков в отношении продуцентов БЛРС. В исследовании С. В. Яковлева с соавт. , проведённом в 2000 году, показано, что цефепим существенно превосходит цефалоспорины III поколения и фторхинолоны [8]. В то же время есть зарубежные исследования, показывающие более низкую эффективность цефепима в случае БЛРС.

Для других госпитальных грамотрицательных микроорганизмов характерна продукция хромосомных бета-лактамаз класса С. К этим микробам, прежде всего, относятся Enterobacter, Serratia, Citrobacter, хотя эти бета-лактамазы встречаются и у других представителей энтеробактерий, а также у синегнойной палочки и ацинетобактерий. Микробы, продуцирующие этот тип бета-лактамаз, характеризуется устойчивостью к цефалоспоринам III поколения и ингибитор-защищенным бета-лактамам [9].

Практически важно, что селекция штаммов-гиперпродуцентов бета-лактамаз класса С происходит на фоне лечения цефалоспоринами III поколения. То есть до лечения данные in vitro показывают чувствительность возбудителя к цефалоспорину III поколения, а после начала лечения этим препаратом после начального эффекта вновь отмечается рецидив инфекции и вновь выделенный штамм оказывается устойчивым. В этом случае, при рецидиве инфекции на фоне применения цефалоспоринов III поколения следует заподозрить гиперпродукции хромосомных бета-лактамаз класса С и назначить наиболее надежные средства – меропенем или цефепим [10].

Синегнойная палочка часто характеризуется множественной устойчивостью к различным группам антибиотиков. Устойчивость также часто формируется в процессе антибактериальной терапии. С практических позиций при лечении инфекций, вызванных синегнойной палочкой, важно использовать антибиотики с быстрым и высоким эрадикационным потенциалом, к которым отмечается наименьший уровень устойчивости.

Наиболее высокой природной активностью против синегнойной палочки характеризуются меропенем [11]. Природная активность цефалоспоринов и фторхинолонов достоверно ниже. В России в отделениях реанимации и интенсивной терапии наименьший уровень устойчивости синегнойной палочки отмечается к меропенему и амикацину, в тоже время устойчивость к цефалоспоринам и азтреонаму наиболее высока [12] (Рис. 1. ).

Проводя анализ эффективности антибактериальных препаратов первостепенное внимание необходимо уделять вопросам их современного позиционирования – то есть того места и значения, которое эти препараты занимают в настоящее время при лечении интраабдоминальных инфекций в хирургическом стационаре. В этой связи следует понимать относительность данных об антибиотиках, представленных в инструкциях и справочной литературе, так как в этих документах (созданных иногда много лет назад) не учитываются современные тенденции антибиотикорезистентности [13].

Не подлежит сомнению, что у пациентов с тяжёлой интраабдоминальной инфекцией важнейшую роль в комплексном лечении играет адекватная и своевременная антимикробная терапия. При этом выбор антибиотика зависит не только от спектра его действия и фармокинетических характеристик, но и от тяжести состояния больного. Чем тяжелее состояние пациента, тем изначально агрессивнее должна быть тактика антибактериальной терапии. Неадекватная стартовая антибактериальная терапия существенно (на 15-30%) повышает летальность больных с генерализванными формами инфекционного поражения [1]. В этой связи, целью эмпирической терапии тяжелой интраабдоминальной инфекции необходимо назначение высокоэффективного антибиотика с быстрым бактерицидным эффектом с учётом вероятного нозокомиального характера инфекции. При тяжёлых госпитальных абдоминальных инфекциях успех лечения более вероятен, если при выборе режима терапии подразумевается как наличие смешанной инфекции (грамположительной и грамотрицательной), так и возможность мультирезистентных штаммов, т. е. от «интенсивности» стартовой антибиотикотерапии зависит прогноз больного с тяжёлым сепсисом. Ряд антибиотиков, широко использовавшихся ранее в качестве средств эмпирической терапии, утратили своё значение в настоящее время. Прежде всего к ним относятся антипсевдомонадные пенициллины (карбенициллин, текарциллин, пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин), ранние аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин), цефалоспорины II поколения, тетрациклины. В последние годы тенденции к повышению полирезистентности существенно ограничивают использование с этой целью также цефалоспоринов III поколения, и назначение этих препаратов оправдано исключительно при установленной к ним чувствительности возбудителя [14].

В этой связи, наибольший интерес для клинициста представляет антибактериальный препарат, обладающий ультрашироким спектром действия, активный, в том числе, в отношении возбудителей нозокомиальной инфекции в хирургии. Вышеуказанными характеристиками отвечают антибиотики из группы карбапенемов. Карбапенемы как антибактериальные препараты появились в клинической практике в середине 80-х годов. Первым представителем этой группы препаратов был имипенем/циластатин. В 90-х годах был синтезирован и внедрён в клиническую практику еще один препарат группы карбапенемов – меропенем. Меропенем – второй, после имипенема, карбапенем, доступный для широкого клинического применения. В отличие от имипенема, меропенем не разрушается почечной дегидропептидазой, в связи с чем не требуется одновременного применения ингибиторов энзима типа циластатина. Кроме того, меропенем, в отличие от имипенема, не обладает нефротоксическими свойствами, что также объясняет возможность применения меропенема без циластатина [15]. Меропенем, в отличие от имипенема, не вызывает побочных эффектов со стороны ЦНС, что делает возможным его применение в случаях вторичного инфекционного поражения ЦНС при тяжелом абдоминальном сепсисе. Чрезвычайно важным представляются результаты работы E. J. Giamarellos-Bourboulis с соавт. [16] согласно которым при терапии меропенемом нет риска развития системного эндотоксикоза, что подтверждается отсутствием влияния препарата на кинетику эндотоксинов (бактериальных липополисахаридов), С-реактивного белка и интерлейкина-6 у больных с сепсисом.

Карбапенемы, характеризующиеся наиболее широким спектром антимикробной активности среди всех антибиотиков, наиболее подходят для эмпирической терапии госпитальных инфекций. Карбапенемы сохраняют активность против резистентных к другим группам антибиотиков грамотрицательных бактерий. В настоящее время устойчивость грамотрицательных энтеробактерий к карбапенемам практически не регистрируется. Наиболее клинически значимые различия в антимикробной активности карбапенемов связаны с синегнойной палочкой. Меропенем проявляет как более высокую активность in vitro, так и характеризуется меньшим уровнем устойчивости (Табл. 2. ). Это связано с разными механизмами устойчивости синегнойной палочки к двум карбапенемам.

Основной механизм устойчивости синегнойной палочки к имипенему связан с нарушением проникновения антибиотика внутрь микробной клетки в результате утраты микроорганизмом поринового канала – OprD [17]. Этот механизм приводит к высокому уровню устойчивости – минимально подавляющие концентрации повышаются в несколько раз. Таким образом, если синегнойная палочка устойчива к имипенему, то будет клиническая неэффективность препарата. Основной механизм устойчивости синегнойной палочки к меропенему – активация систем активного выведения – эффлюкс. Однако, в результате эффлюкса возникшая резистентность обычно не высокого уровня. То есть, несмотря на формальную резистентность in vitro, меропенем может сохранять клиническую эффективность при назначении в высоких дозах – 3 грамма в сутки. Представленные данные объясняют более низкий уровень устойчивости синегнойной палочки в России к меропенему (менее 10%) по сравнению с имипенемом (более 20%). Меропенем способен подавлять рост Ps. aeruginosa в средних концентрациях 0, 25–0, 5 мг/л, в то время как имипенем – 1–2 мг/л. Эти различия, не очень значительные in vitro, могут иметь определяющее значение в клинической практике в условиях отчетливого снижения чувствительности госпитальных штаммов Ps. aeruginosa к антибиотикам. В этих условиях, даже небольшое повышение МПК может приводит к клинической неэффективности антибиотика при его применении в терапевтических дозах. В исследованиях, проведенных в последние годы, показано, что в случае невысокого уровня устойчивости P. aeruginosa меропенем в высоких дозах (4–6 г/сут. ) может сохранять клиническую эффективность [18, 24].

По данным J. Edwards с соавт. в мета–анализе 27 сравнительных исследований имипенема и меропенема, опубликованном в 2005 году, была показана более высокая клиническая и бактериологическая эффективность меропенема при лечении серьезных инфекций, а также меньшая частота побочных эффектов [18].

Согласно C. Verwaest с соавт. [19], меропенем (1 грамм х 3 раза в в сут) по клинической эффективности был эквивалентен (77% против 68. 6%), а по бактериологической (67. 1% против 60. 3%) – превосходил эмипенем/циластатин (1 грамм х 3 раза в сут) в эмпирической терапии самых различных инфекций, в том числе тяжёлой интраабдоминальной инфекции и сепсиса. Активность меропенема in vitro против выделенных штаммов E. coli, Enterobacter spp. и Pseudomonas aeruginosa, в целом, была достоверно выше, чем у имипенема.

Исследования J. Edwards [20] подтвердили высокую эффективность карбапенемов в отношении микроорганизмов, продуцирующих b-лактамазы и другими механизмами резистентности, в отношении которых недостаточную эффективность демонстрировали цефалоспорины третьего поколения и комбинации b-лактамов с ингибитором b-лактамаз, что позволяло рекомендовать эти препараты для эмпирической монотерапии различных нозокомиальных инфекций. Ещё одним преимуществом препаратов данной группы являлась возможность использования их при синдроме полиорганной недостаточности, что характеризовалось отсутствием кумуляции препарата у пациентов с печеночной недостаточностью [21].

Гипотеза, что меропенем, благодаря спектру активности, свойственной всем бета-лактамам низкой токсичности, выгодной фармакокинетике, может рассматриваться как антибиотик выбора при тяжёлой интраабдоминальной инфекции и абдоминальном сепсисе, была подтверждена клиническим рандомизированными исследованиями. В работах, выполненных в первой половине 90-х годов прошлого столетия, показана одинаковая клиническая эффективность меропенема и имипенема/циластатина [22, 23] при лечении тяжёлых интраабдоминальных инфекций. Клиническая эффективность меропенема в этих исследованиях составила 92-100%, бактериологическая эффективность 95%.

Согласно К. Kanellakopoulou с соавт. внутривенное введение меропенема в дозах 0, 5 или 1 гр. каждые 8 часов для лечения осложненных полимикробных инфекций брюшной полости обеспечивает такую же клиническую эффективность, как введение комбинации имипенем/циластатин (0, 5 или 1 гр. каждые 8 часов), клиндамицина в комбинации с тобрамицином (0, 9 гр. каждые 8 часов) и цефотаксима в комбинации с метронидазолом (2 грамма плюс 0, 5 грамм каждые 8 часов) [23]. Частота положительных клинических результатов у больных, получавших меропенем, составила 91-100% и существенно не отличалась от аналогичного показателя у больных, которым вводили комбинацию имипенем/циластатин (94-97%).

Стабильный бактерицидный и адекватный клинический эффект при применении карбапенемов могут быть достигнуты, если концентрации препарата в крови в 2–4 раза превышают значения МПК в течение 40–50% интервала времени между дозами (% Т>МПК более 40% коррелирует с бактериальным киллингом) [24]. Для меропенема этот период составляет 4 часа. При внутривенном болюсном введении меропенема в дозе 0, 5 г через 4 часа концентрации в плазме составляют около 2 мг/л, что превышает МПК для всех грамотрицательных микроорганизмов, кроме Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia. Таким образом, можно ожидать положительного эффекта при назначении меропенема в суточной дозе 1, 5 г, за исключением инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia, при которых требуются более высокие дозы. Эффективность меропенема можно повысить путем увеличения дозы, кратности применения (3–4 раза в сутки) и/или продолжительности инфузии [25].

С помощью метода симуляции Monte Carlo, который позволяет анализировать вероятность достижения определенных фармакодинамических целей с учетом вышеперечисленных факторов (например, 40% Т>МПК) [26], было показано, что инфузия 500 мг меропенема в течение 3 часов по бактерицидной эффективности почти не уступает инфузии 2 г в течение 30 минут [27] (Рис. 2. ). В свою очередь при увеличении МПК до 16 мг/л при 3–часовой инфузии 2 г меропенема показатель %Т > МПК составляет 48 %, что свидетельствует о возможности эффективного воздействия на штаммы, считающиеся резистентными к меропенему на основании МПК [28] . Режимы дозирования меропенема в виде длительных инфузий при тяжелых инфекциях наряду с клиническими преимуществами (достижение более высоких концентраций препарата в очаге воспаления, преодоление резистентности возбудителей) имеют несомненные фармакоэкономические преимущества, обеспечивающие снижение курсовой стоимости лечения [29] .

Один из первых метаанализов клинической эффективности монотерапии карбапенемами интраабдоминальной инфекции, выполненный D. C. Chang с соавт. в 1997 году, доказал, что по клинической и бактериологической эффективности меропенем был эквивалентен или превышал большинство стандартных режимов, включающих комбинации антибиотиков [30]. Клиническая эффективность меропенема в 10 исследованиях составила 92-100%. Необходимо отметить, что это действительно высокие показатели, учитывая «предельную» эффективность комбинированных режимов не более 82% [31]. По данным Б. С. Брискина и Н. Н. Хачатрян [32] при комплексном лечении распространённого перитонита в случае назначения меропенема в качестве эмпирической монотерапии, авторам удалось снизить летальность до 9. 5%, по сравнению с контрольной группой, где пациенты получали традиционную комбинированную антибактериальную терапию – летальность в этой группе составила 26. 6%.

Антибактериальная терапия тяжёлых интраабдоминальных инфекций в комплексном лечении у хирургических больных должна быть прежде всего направлена на эрадикацию микроорганизмов из первичного очага, уменьшению контаминации окружающих тканей и органов, профилактику формированию абсцессов брюшной полости и инфицирования экстраабдоминальных тканей. Если ранее, в лечении интраабдоминальных инфекций, традиционным являлась комбинация нескольких антибиотиков (пенициллины, аминогликозид и антианаэробный препарат), то на сегодняшний день, с позиций доказательной медицины, антимикробный спектр меропенема позволяет проводить эмпирическую монотерапию абдоминального сепсиса. Преимущества монотерапии многие авторы объясняют простотой применения антибактериального препарата, снижением опасности развития токсических явлений в результате взаимодействия каждого из антибактериальных препаратов с другими препаратами и между собой [33].

Согласно Z. Csapo с соавт [34], меропенем гораздо эффективнее амикацина вместе с метронидазолом в лечении тяжёлой интраабдоминальной инфекции (APACHE II > 12 баллов), полного выздоровления удалось достичь у 11 из 15 больных, получавших меропенем, и только у 7 из 16, получавших комбинированную терапию, причём среди последних наблюдалась достоверно большая летальность (в 1. 56 раза большая, чем в исследуемой группе) и гораздо чаще регистрировались аллергические реакции. По данным A. Sitges-Serra c соавт. [35] меропенем имел преимущества в бактериологической эффективности (61% против 55%) по сравнению с классической комбинацией цефотаксим плюс метронидазол.

Инфекционные осложнения среди пациентов с острым деструктивным панкреатитом являются главной причиной летальности. Известно, что меропенем относится к антибиотикам с высокой степенью пенетрации в ткань поджелудочной железы даже на фоне некробиотических процессов и нарушения микроциркуляции, что, наряду с широким спектром и способностью преодолевать приобретённую микробную устойчивость, делает его весьма привлекательным для профилактики и лечения инфекционных осложнений у больных с панкреонекрозом. Согласно G. Manes с соавт. [36], при использовании меропенема (0. 5 грамм х 3 раза в сут) и имипенема/циластатина в той же дозировке инфекционные осложнения со стороны поджелудочной железы (включая инфицированные некрозы парапанкреатической клетчатки), наблюдались в 11. 4% и 13. 6%; частота инфекций другой локализации составила 21. 6% и 23. 9% соответственно. Как следует из анализа результатов клинических исследований, карбапенемы, в частности, меропенем, снижали частоту развития панкреатогенного сепсиса и летальность среди больных с деструктивным панкреатитом [37].

Исследованием G. Manes с соавт. [38] установлено, что оптимально назначать меропенем сразу же при поступлении больного с тяжёлым панкреатитом, не дожидаясь верификации панкреонекроза параклиническими тестами. Ранее применение меропенема достоверно снижало частоту гнойных осложнений со стороны поджелудочной железы и забрюшинного пространства (13. 3% против 31% в контрольной группе, где антибиотик назначался после проведения КТ и других диагностических процедур; (задержка составляла в среднем 48 часа), а также экстрапанкреатической инфекции (16. 6% против 44. 8%). Формирование обширных гнойно-некротических очагов, в том числе в поджелудочной железе и парапанкреатической клетчатке, почти всегда сопровождается значительным повышением концентрации возбудителей, создавая так называемый инокулюм-эффект. Это может сопровождаться клинической неэффективностью цефалоспориновых антибиотиков, включая цефалоспорины IV поколения – цефепим и цефпиром, по отношению к бактериям – продуцентам бета-лактамаз расширенного спектра, даже при сохранении чувствительности in vitro [39].

Так, по данным проспективного мультицентрового исследования, результаты которого представлены D. L. Paterson с соавт. , оказалось, что при лечении цефалоспоринами тяжёлых инфекций, вызванных продуцентами бета-лактамаз расширенного спектра, чувствительными in vitro к этой группе препаратов (МПК=2-8 мг/л), положительный клинический эффект был достигнут менее, чем у половины пациентов (40. 6%). В 13 из 19 случаев неудач возникла необходимость эскалации антибиотикотерапии назначением карбапенемов, при этом, 12 пациентов выздоровели [40]. Вероятно, поэтому при тяжёлом течении инфицированного панкреонекроза сразу прибегать к деэскалационной стратегии антибиотикотерапии с использованием карбапенемов.

Исследования, проводимые P. Haraldsen et al. показали, что назначение меропенема в качестве средства стартовой эмпирической терапии при абдоминальном сепсисе улучшает прогноз и приводит к снижению летальности [41].

В настоящее время первостепенным является оптимизация комплексного лечения тяжелых интраабдоминальных инфекций, что в первую очередь определяется уточнением и переоценкой места антибактериальных препаратов широкого спектра активности с учётом современных тенденций антибиотикорезистентности госпитальной микрофлоры. Высокая эффективность в отношении широкого спектра микроорганизмов, в том числе возбудителей нозокомиальных инфекций, диктует необходимость более широкого применения карбапенемов. Это особенно важно в случаях развития тяжелого или критического состояния в результате инфекций с неустановленной этиологией. Применение карбапенемов является актуальным при подозрении на полимикробную инфекцию.

Антибиотикорезистентность среди грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций является в настоящее время глобальной проблемой, существенно лимитирующей эффективность стандартных режимов эмпирической терапии, прежде всего цефалоспоринов и фторхинолонов. Наибольшую надежность против полирезистентных микроорганизмов в настоящее время сохраняют только карбапенемы.

Антимикробные свойства меропенема позволяют применять его в качестве эффективной монотерапии при лечении тяжёлых, угрожающих жизни инфекций, в том числе, вызванных множественно резистентными штаммами микроорганизмов.

Литература

1. Гельфанд Б. Р. ; Инфекции и антимикробная терапия; 2001, том 3, №3; стр. 69-70.
2. Vincent JL, Bihardi DJ, Suter PM, et al. JAMA 1995;274 (8): 639–44.
3. Rello J, Ollendorf DA, Oster G, et al. Chest 2002;122 (6): 2115–22.
4. Figlioni C, Arvanti K, Wolff M et al. Should the American Thoracic Society Guidelines be used to guide initial antimicrobial therapy (IAT) for patients with late on-set VAP. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Francisco, CA, Sept 26–9, 1999.
5. Paterson DL. [abstract]. 21st ICC, Birmingham, 1999.
6. Яковлев С. В. // Антибиотики и химиотерапия. — 2002. —№ 3. —С. 2—8.
7. Garau J, Blanquer J, Cobo L et al. Prospective, randomized, multicentre study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severe nosocomial infections. Eur J Clin Microbial Infect Dis 1997; 16 (11): 789-96.
8. Яковлев С. В. // Инфекции и антимикроб. терапия. —2000. —№ 1. —С. 3—6.
9. Яковлев С. В. // Consilium medicum. Экстра-выпуск. —2002. —С. 14—17.
10. Jacoby G. A. Extended–spectrum beta–lactamases and other enzymes providing resistance to oxyimino–beta–lactams. Infect Dis Clin North Amer 1997; 11: 875–87.
11. Edwards J. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995; 36 (Suppl A): 1–17.
12. Страчунский Л. С. , Решедько Г. К. , Стецюк О. У. и др. Сравнительная активностьантисинегнойных антибиотиков в отношении нозокомиальных штаммов P. aeruginosa, выделенных в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Клин Микробиол Антимикроб Химиотер 2003; 5 (1): 35–46.
13. Ефименко Н. А. , Яковлев С. В. Современный взгляд на антибактериальную терапию интраабдоминальных инфекций. Consilium medicum. 2004; 6 (1).
14. Яковлев С. В. ; Инфекции и антимикробная терапия; 2001, том 3, №3; стр. 73.
15. Edwards J. R. , Turner P. J. , et al; In vitro antibacterial activity of SM-7338, a carbapenem antibiotic with stability to dehydropeptidase; J. Antimicrob Chemother 1989; 2: 33: 215-22.
16. Giamarellos-Bourboulis E. J. , Mega A. , et al. , Impact of carbapenem administration of systemic endotoxemia in patients with severe sepsis and Gram-negative bacteriemia. ; J. Chemother. 2006 Oct; 18 (5) ; 502-6.
17. Bertrand X, Thouverez M, Talon D et al. Endemicity, molecular diversity and colonization routes of P. aeruginosa in ICU. Intensive Care Med 2001; 27: 1263–8.
18. Edwards J. R, Emmas CE, Campbell HE. Curr Med Res Opin 2005;21 (5): 785–94.
19. Verwaest C. ; Belgian Multicenter Study Group Meropenem versus imipenem/cilastatin as empirical monotherapy for serious bacterial infections in the intensive care unit. Clin. Microbiol. Infect. 2000 Jun; 6 (6): 294-302.
20. Edwards JR, Turner PJ. Laboratory data which differentiate meropenem and imipenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995; 96: 5-10.
21. Drusano GL, Hutchison M. The pharmacokinetics of meropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995; 96: 11-16.
22. Brismar B. , Malmborg A. S. , Tunevall G. et al. – J. Antimicrob. Chemother. , 1995, 35, 139-148. ;
23. Kanellakopoulou K. , Giamarellou H. , et al. – Meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of intraabdominal infections requiring surgery. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 1993; 6; 12: 449-53.
24. Drusano GL. Pharmacokinetics of meropenem. Antiinfect Drugs Chemother 1996;14 (1): 48.
25. Mouton J, van den Anker J. Meropenem clinical pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 1995;28: 275-86.
26. Mouton J, Touzw D, Horrevots A, et al. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000; 39: 185-201.
27. Drusano GL. Carbapenem monotherapy, novel strategies to minimize ICU resistance. 41st ICAAC 2001 December 16. Special Report 2002.
28. Drusano GL. Prevention of resistance: a goal for dose selection for antimicrobial agents. Clin Infect Dis 2003;36 (suppl. 1): S42-50.
29. Kuri J, Maglio D, Nightingale C, et al. Economic benefits of a meropenem dosage strategy based on pharmacodynamic concepts. Am J Health Syst Pharm 2003;60: 565-68.
30. Chang D. C. , Wilson S. E.. , Meta-analysis of the clinical outcome of carbapenem monotherapy in the adjunctive treatment of intraabdominal infections; Am. J. Surg. 1997, Sept; 174 (3): 284-90.
31. Holzheimer R. G. , Dralle H. , Antibiotictherapy in intra-abdominal infections: A review on randomized clinical trails. – Eur. J. Med. Res. – 2001. – Vol. -6. – P. 277-291.
32. Брискин Б. С. , Хачатрян Н. Н. , Савченко З. И. , с соавт. , // Некоторые аспекты лечения тяжёлых форм распространённого перитонита // Consilium-medicum, Хирургия, Приложение №2, 2002. ; С. 17-21.
33. Белобородов В. Б. Проблема нозокомиальной инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии и роль карбапенемов. Клин. фармакол. и терапия. 1998; 7 (2): 13-6.
34. Csapo Z. , Pulay I. , et al. – Comparative study of meropenem and amikacin/metronidazole combination in the treatmentof severe abdominal surgical infections, Orv. Hetil. 1998. – Nov 8; 139 (45): 2699-709.
35. Sitges-Serra A. , Diaz J. , Azanza R. , et al. , Prospective randomized trial of meropenem versus cefotaxime and metronidazole in the treatment of intraabdominal infections. – Med. Clin. – 1998. Jun 27; 111 (3): 88-91.
36. Manes G. , Rabitti P. G. , et al. , Prophylaxis with meropenem of septic complication in acute pancreatitis: a randomized, controlled trial versus imipenem. Pancreas. 2003, Nov; 27 (4): P. 79-83.
37. Heinrich S. , Schafer M. , RoussonV. , et al. , Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms. Ann. Surg. ; 2006 Oct; 244 (4): 637-8.
38. Manes G. , Uomo I. , et al. , Timing of antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis: a controlled randomized study with meropenem. Am. J. Gastroenterol. 2006 Jun; 101 (6): 1348-53.
39. Thomson K. S. , Molland E. S. , Cefepime, piperacillin/tazobactam and the inoculum effect in tests with extended-spectrum b-lactamase producing Enterobacteriacae. // Antimicrob agents Chemother. – 2001. – Vol. 45, #12; P. 3548-54.
40. Peterson D. L. , Ko W. C. , Gotterg A. V et al. , Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to apparently suspectible organisms producing extended-spectrum beta lactamases: implications for the clinical microbiology laboratory. // J. Clin. Microbiol. – 2001. – Vol. – 27. – P. 2206-2212.
41. Haraldsen P. , Isaksson K. , Zdanowski Z. , Andersson R. Abdominal sepsis in the surgical

intensive care unit // Crit. Care 1998; 2 (S. 1): 144.