Антисекреторные препараты в комплексном лечении острого панкреатита

Острый панкреатит – острое асептическое воспаление ткани поджелудочной железы демаркационного типа, в основе которого лежат острая дистрофия, ферментная аутоагрессия с некробиозом панкреатоцитов и последующим исходом в некроз ткани железы и окружающих структур с присоединением эндогенной вторичной гнойной инфекции или в склероз поджелудочной железы с атрофией ее железистого аппарата.

В современной клинике ургентной хирургии острый панкреатит занимает третье место по числу экстренно госпитализированных больных, уступая лишь острому аппендициту и острому холециститу. Несмотря на постоянное совершенствование лечебной тактики и внедрение новых диагностических и лечебных технологий, на протяжении последнего десятилетия летальность при остром панкреатите колеблется в пределах 7-15%, а при деструктивных формах панкреатита достигает 40-80%.

На сегодняшний день опубликовано колоссальное количество работ, посвященных проблеме острого панкреатита. Однако до сих пор большинство положений относительно этиологии, патогенеза, классификации и лечебной тактики при данной патологии остаются весьма дискутабельными. Принято считать, что острый панкреатит является полиэтиологическим заболеванием. При этом американские авторы основной его причиной считают злоупотребление алкоголем, немецкие – желчнокаменную болезнь, китайские и вьетнамские авторы – аскаридоз. Тем не менее, традиционно выделяют две группы этиологических факторов данного заболевания. К первой группе относятся факторы, определяющие нарушение оттока панкреатического секрета из ацинусов по внутридольковым протокам в главный панкреатический проток и далее в ДПК, что приводит к резкому повышению давления в протоковой системе поджелудочной железы (гипертензионно-протоковые факторы). Внутрипротоковая гипертензия возникает при спазме, воспалительных, рубцовых и неопластических стенозах большого дуоденального сосочка, том числе и сфинктера Одди, холедохолитиазе. Спазм сфинктера Одди может быть следствием как различных нервно-рефлекторных влияний с рецепторов гепатогастродуоденальной зоны, так и непосредственного раздражения симпатического и парасимпатического отделов нервной системы. Возбуждение блуждающего нерва обуславливает гиперсекрецию панкреатического сока, спазм сфинктера Одди, возникновение стаза и гипертензии в системе панкреатических протоков. Установлено, что длительный прием алкоголя в относительно больших дозах непосредственно вызывает повышение давления в мелких протоках поджелудочной железы. Этиологические факторы, относящиеся ко второй группе, приводят к первичному поражению ацинарных клеток в условиях нормального внутрипротокового давления (первично ацинарные факторы). Известно, что первичное поражение ацинарных клеток поджелудочной железы может возникать при локальных расстройствах гемоперфузии, аллергических реакциях, метаболических нарушениях, гормональном дисбалансе, токсических воздействиях, инфекциях, травме поджелудочной железы. Роль алиментарного этиологического фактора острого панкреатита может быть сведена к следующему. Пища, богатая белками и жирами, алкоголь вызывают выраженную секрецию панкреатического сока, богатого белком и бедного бикарбонатами, что при неадекватном оттоке может служить причиной развития алиментарного панкреатита.. Усиленная секреторная деятельность ацинарных клеток при чрезмерных пищевых раздражениях или при употреблении бедной белком пищи сопровождается необратимыми внутриклеточными повреждениями ацинарного аппарата и развитием метаболического панкреатита. Отмечено, что чрезмерное употребление богатой белками пищи может приводить к сенсибилизации организма белковыми метаболитами, что приводит к развитию аллергического панкреатита.. Таким образом, основными этиологическими факторами острого панкреатита можно назвать следующие: желчнокаменная болезнь, патология терминального отдела общего желчного протока и БДС, злоупотребление алкоголем, травмы (в т. ч. и операционные) поджелудочной железы, сосудистые заболевания, нарушения обмена веществ, инфекции, интоксикации, аутоаллергические состояния. Экспериментально показано и подтверждено клинически, что наиболее тяжелые формы острого панкреатита развиваются при сочетании трех этиологических факторов:

панкреатической гиперсекреции;

острой внутрипротоковой гипертензии;

внутриканальцевой активации панкреатических ферментов.

Патогенез острого панкреатита в настоящее время также остается предметом острых дискуссий. Считается, что к развитию острого панкреатита приводит нарушение внутриклеточного образования и транспорта ферментов поджелудочной железы, а также интраацинарная активация проферментов гидролазами. Пусковым механизмом патологических реакций, являющихся основой воспалительно-некротического поражения поджелудочной железы, служит высвобождение из ацинарных клеток активированных панкреатических ферментов, в норме присутствующих в виде неактивных проферментов. При этом сегодня принято считать, что процессы аутолиза первично обусловлены действием именно липолитических ферментов. Активация липаз происходит при контакте проферментов последних с желчными кислотами и энтерокиназами. Данная ситуация возникает при гидравлической деструкции ацинусов вследствие внутрипротоковой гипертензии, которая является, в основном, следствием гиперсекреции поджелудочной железы и билиарно-панкреатического или дуодено-панкреатического рефлюкса при стенозе или недостаточности сфинктера Одди и дуоденальной гипертензии. Предполагается, что алкоголь оказывает не только непосредственный токсический эффект на панкреатоциты, но также вызывает образование белковых микроконгломератов, окклюзирующих мелкие панкреатические протоки. Заметим, что липаза поджелудочной железы не повреждает здоровую клетку. Повреждение обусловлено действием фосфолипазы А, приводящим к деструкции клеточных мембран, что делает возможным проникновение в клетку липазы. При реализации данного механизма формируются локусы жирового панкреонекробиоза с перифокальным демаркационным валом. Если патобиохимический процесс ограничивается этим, то формируется жировой панкреонекроз. В том случае, если при чрезмерном накоплении в ткани железы жирных кислот рН достигает 3, 4-4, 3, происходит трансформация внутриклеточного трипсиногена в трипсин. При этом трипсин активирует проферменты лизосом, а также другие протеиназы, вызывающие протеолиз панкреатоцитов. Активированная эластаза лизирует стенки сосудов, междольковые соединительнотканные перемычки, что способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в поджелудочной железе и в окружающих структурах. Под действием трипсина активизируются все проферменты поджелудочной железы (эластазы, карбоксипептидазы, профермент химотрипсина), проферменты калликреин-кининовой системы, фибринолитические ферменты и профакторы гемокоагуляции, что, в конечном счете, приводит к местным и общим патобиохимическим расстройствам с возможным финалом в виде синдрома полиорганной недостаточности. Принято выделять доинфекционную стадию заболевания, при которой формируются асептические воспалительные и некротические очаги, и фазу инфекционных осложнений – инфицированный панкреонекроз, инфицированный панкреонекроз с панкреатогенным абсцессом, забрюшинная флегмона.

Таким образом, одним из основополагающих моментов комплекса патологических реакций, объединяемых понятием «острый панкреатит», служит внутрипротоковая гипертензия в поджелудочной железе. При этом основной составляющей повышения внутрипротокового давления является секреция (в ряде ситуаций – гиперсекреция) панкреатического сока.

Традиционной классификацией острого панкреатита, принятой практическими хирургами, является клинико-морфологическая классификация, выделяющая острый отечный панкреатит и деструктивные формы панкреатита – жировой панкреонекроз, геморрагический панкреонекроз, а также предусматривающая возможное развитие ранних и поздних осложнений. С. Ф. Багненко, А. Д. Толстой, А. А. Курыгин (2004) выделяют следующие клинические формы острого панкреатита, соответствующие патофизиологической фазности его течения:

I фаза – ферментативная, составляет первые пять суток заболевания. В этот период происходит формирование панкреонекроза различной протяжённости, развитие эндотоксикоза (средняя длительность гиперферментемии составляет 5 суток), а у части пациентов – полиорганной недостаточности и эндотоксинового шока. Максимальный срок формирования панкреонекроза составляет трое суток, после этого срока он в дальнейшем не прогрессирует. Однако при тяжёлом панкреатите период формирования панкреонекроза гораздо меньше (24-36 часов). Целесообразно выделять две клинические формы: тяжёлый и нетяжёлый острый панкреатит.

• Тяжёлый острый панкреатит. Частота встречаемости 5%, летальность – 50-60%. Морфологическим субстратом тяжёлого острого панкреатита является распространённый панкреонекроз (крупноочаговый и тотально-субтотальный), которому соответствует эндотоксикоз тяжёлой степени.
• Нетяжёлый острый панкреатит. Частота встречаемости 95%, летальность – 2-3%. Панкреонекроз при данной форме острого панкреатита либо не образуется (отёк поджелудочной железы), либо носит ограниченный характер и широко не распространяется (очаговый панкреонекроз – до 1, 0 см). Нетяжёлый острый панкреатит сопровождается эндотоксикозом, выраженность которого не достигает тяжёлой степени.

II фаза – реактивная (2-я неделя заболевания), характеризуется реакцией организма на сформировавшиеся очаги некроза (как в поджелудочной железе, так и в парапанкреальной клетчатке). Клинической формой данной фазы является перипанкреатический инфильтрат.

III фаза – расплавления и секвестрации (начинается с 3-ей недели заболевания, может длиться несколько месяцев). Секвестры в поджелудочной железе и в забрюшинной клетчатке начинают формироваться с 14-х суток от начала заболевания. Возможно два варианта течения этой фазы:

• асептические расплавление и секвестрация – стерильный панкреонекроз; характеризуется образованием постнекротических кист и свищей;
• септические расплавление и секвестрация – инфицированный панкреонекроз и некроз парапанкреальной клетчатки с дальнейшим развитием гнойных осложнений. Клинической формой данной фазы заболевания являются гнойно-некротический парапанкреатит и его собственные осложнения (гнойно-некротические затёки, абсцессы забрюшинного пространства и брюшной полости, гнойный оментобурсит, гнойный перитонит, аррозионные и желудочно-кишечные кровотечения, дигестивные свищи, сепсис и т. д. ).

Следует заметить, что далеко не все авторы разделяют точку зрения об эволюции патоморфологических изменений при остром панкреатите и предполагают возможность возникновения первично-деструктивного процесса (геморрагический панкреонекроз) без предшествующего острого отечного панкреатита и жирового панкреонекроза. Возможно, это связано с тем, что пациенты вследствие известной социальной подоплеки госпитализируются уже на стадии геморрагического панкреонекроза или при наличии гнойных осложнений. Тем не менее, большинством исследователей поддерживается мнение о преемственности морфологических фаз острого панкреатита. Так, M. Schein (2004) называет панкреатит «болезнью четырех недель». И это вполне объяснимо, как с точки зрения патоморфологии, так и с прагматичной точки зрения практикующего американского хирурга. Действительно, первые две недели – настойчивое комплексное консервативное лечение, в последующем периоде – оперативные вмешательства от малоинвазивных (лапароскопия, транспариетальные пункции) до весьма агрессивных (некрсеквестрэктомия, оментопанкреатобурсостомия, вскрытие панкреатогенных абсцессов и флегмоны забрюшинного пространства). Поскольку в рамках настоящего раздела автор не ставил своей целью продолжение дискуссии о лечебной тактике при остром панкреатите (прежде всего – о показаниях, сроках и объеме оперативного пособия), основное внимание уделено вопросу консервативного лечения пациентов с данной патологией. Следует отметить, что, по мнению целого ряда авторов (А. Д. Толстой, 2003, M. Schein, 2004), именно патогенетически обоснованная комплексная консервативная терапия при остром панкреатите имеет решающее значение для исхода заболевания. Это особенно актуально при остром отечном панкреатите, поскольку предотвращает переход данной формы панкреатита в панкреонекроз. Не менее актуальной является интенсивная консервативная терапия при уже сформировавшихся очагах жировой или геморрагической деструкции, предупреждающая в данном случае распространение воспалительно-некротических очагов на ранее интактную ткань. Кроме того, учитывая первичную асептичность процесса при остром панкреатите в начальный период заболевания с позиций здравого смысла целесообразно именно активное терапевтическое лечение, направленное на купирование патологических процессов в самой поджелудочной железе, предупреждение и лечение синдрома панкреатогенной токсемии, профилактику гнойно-септических осложнений.

В настоящее время принципиальные положения консервативного лечения острого панкреатита изложены во всех руководствах по неотложной абдоминальной хирургии. Позволим напомнить их читателю с некоторыми комментариями. Итак, при остром панкреатите показаны:

1. Мероприятия, направленные на угнетение экзокринной функции поджелудочной железы: А) «Холод, голод и покой» (локальная гипотермия, строгая диета, постельный режим) ; Б) Медикаментозное подавление панкреатической секреции: цитостатики (5-фторурацил, тегафур), ингибиторы желудочной секреции (антисекреторные препараты – Н2-блокаторы, ИПП), агонисты опиоидных рецепторов (даларгин), панкреатическая рибонуклеаза, соматостатин и его синтетические аналоги (октреотид).
2. Спазмолитическая терапия: миотропные спазмолитики (дротаверин, папаверин), холинолитики (платифиллин, атропин), инфузии глюкозо-новокаиновой смеси.
3. Мероприятия, направленные на инактивацию циркулирующих в крови панкреатических ферментов и торможение каскада реакций калликреин-кининовой системы: ингибиторы протеаз – апротинин, ε- аминокапроновая кислота.
4. Купирование болевого синдрома: нестероидные противовоспалительные препараты, опиоидные (разумеется, за исключением морфина) анальгетики, регионарные новокаиновые блокады.
5. Коррекция гиповолемических и водно-электролитных расстройств, улучшение микроциркуляции, ингибирование свободно-радикального окисления: инфузии кристаллоидов, коллоидов (препараты гидроксикрахмала, желатины), перфторорганические эмульсии, альбумин, свежезамороженная плазма, специфические и неспецифические антиоксиданты.
6. Дезинтоксикационная терапия и методы афферентной детоксикации: инфузии декстранов, форсированный диурез, экстракорапоральная детоксикация (гемо-, лимфо- и энтеросорбция, плазмаферез, ультрагемофильтрация).
7. Восполнение энергетических затрат (не менее 3500 ккал/сут): парентеральное питание, сбалансированное энтеральное зондовое питание.
8. Коррекция синдрома энтеральной недостаточности: профилактика или купирование пареза кишечника, декомпрессия тонкой и толстой кишки, энтеральный лаваж, применение энтеросорбентов, антигипоксантов.
9. Превентивное назначение антибактериальных препаратов: цефалоспорины III поколения, фторхинолоны, метронидазол, при развившемся панкреонекрозе – карбапенемы (меропенем).
10. Посиндромная терапия.

В работах различных авторов за последние пять-десять лет отчетливо прослеживается эволюция лечебной тактики у больных с острым панкреатитом от агрессивной хирургической до консервативной выжидательной. Современный подход к лечению больных острым панкреатитом диктует необходимость выбора конкретного варианта проводимой терапии с учетом стадийности течения панкреатита, принимая во внимание динамику лабораторных показателей и данных инструментальных исследований – ультразвуковое исследование, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.

Следует отметить, что непременным условием лечения пациентов с любой клинико-морфологической формой острого панкреатита является соблюдение главного условия – создания покоя для поджелудочной железы. Это достигается путем подавления продукции ферментов панкреатоцитами, вследствие чего значительно уменьшается выделение ферментов, лизирующих белки (трипсин, химотрипсин, эластаза) и фосфолипидные мембраны клеток (фосфолипазы, холестеролэстераза). Таким образом, состояние покоя панкреатоцита способствует регрессу аутолиза и предупреждает некротические изменения тканей. В этой связи в комплексной терапии острого панкреатита ведущее место занимают препараты, прямо или косвенно угнетающие экзокринную функцию поджелудочной железы. Максимальный лечебный эффект достигается при синергичном подавлении синтеза ферментов на уровне поджелудочной железы, выведении и инактивации уже циркулирующих в крови энзимов.

Исторически первым классом соединений, используемым с этой целью при остром панкреатите, явились цитостатики – 5-фторурацил, тегафур. Недостатком этих препаратов является угнетение лейкопоэза, нарушение иммуногенеза, возникновение гипо- и диспротеинемии. Применение данных препаратов оправдано при верифицированном панкреонекрозе с целью максимального подавления секреторной функции поджелудочной железы и тем самым снижения уровня панкреатических ферментов в плазме. Ранее для ингибирования секреции поджелудочной железы широко применялись препараты класса ингибиторов протеаз, но в настоящее время установлено, что препараты ингибиторов протеаз активны лишь в крови. Ингибиторы протеаз в ткань поджелудочной железы, как правило, не попадают в достаточных концентрациях и не могут эффективно осуществлять свою функцию по отношению к ферментам поджелудочного сока. Кроме того, ингибиторы протеаз обладают аутоиммунизирующим действием. Для угнетения экзокринной функции поджелудочной железы оправдано применение агонистов опиоидных рецепторов (даларгин), избирательно накапливающихся в панкреатоцитах и угнетающих синтез панкреатических проферментов. Близким по механизму действием обладает панкреатическая рибонуклеаза, разрушающая матричную РНК клеток, за счет чего ингибируется синтез белков панкреатоцитами. К препаратам выбора при остром панкреатите относится синтетический аналог гормона соматостатина – октреотид, оказывающий выраженное ингибирующее действие на экзокринную функцию поджелудочной железы за счет активации специфических D-рецепторов панкреатоцитов. Основными направлениями его действия являются ингибирование базальной и стимулированной секреции поджелудочной железы, желудка, тонкой кишки, регуляция активности иммунной системы, выработки цитокинов, цитопротективный эффект. Кроме того, октреотид таким же образом действует на париетальные и главные клетки желудка, способствуя снижению кислотообразования. Обычный режим дозирования октреотида 300-600 мкг/сут. при трехкратном внутривенном или подкожном введении.

Патогенетически обоснованным методом ингибирования секреции поджелудочной железы является применение средств, снижающих желудочную секрецию – антисекреторных препаратов. Для понимания механизма действия антисекреторных препаратов при остром панкреатите следует коротко остановиться на регуляции секреции поджелудочной железы. Регуляция секреции сока поджелудочной железы осуществляется нейрогуморальными механизмами, причем основное значение отводится гуморальным факторам – гастроинтестинальным гормонам (секретин, холецистокинин-панкреозимин), активизирующихся с участием рилизинг-пептидов, секретируемых в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки. Секретин усиливает продукцию жидкой части сока, а холецистокинин-панкреозимин стимулирует ферментативную активность поджелудочной железы. Инсулин, гастрин, бомбензин, соли желчных кислот, серотонин также усиливают секреторную активность железы. Выделение панкреатического сока тормозят: глюкагон, кальцитонин, соматостатин. Процесс панкреатической секреции включает в себя три фазы. Цефалическая (сложнорефлекторная) фаза обусловлена преимущественно рефлекторным возбуждением блуждающего нерва. Желудочная фаза связана с эффектами блуждающего нерва и гастрина, секретируемого антральными железами при поступлении пищи в желудок. Во время кишечной (интестинальной) фазы, когда кислый химус начинает поступать в тонкий кишечник, скорость панкреатической секреции становится максимальной, что, в первую очередь, связано с выделением клетками слизистой кишечника секретина и холецистокинина. Таким образом, имеется прямая связь между секрецией соляной кислоты париетальными клетками желудка, снижением интрадуоденального рН, выработкой секретина слизистой двенадцатиперстной кишки и увеличением секреции панкреатического сока. Именно поэтому для ингибирования секреции панкреатического сока, снижения внутрипротокового давления в поджелудочной железе и, в конечном счете, для уменьшения внутрипанкреатической активации ферментов используют меры, направление на подавление секреции соляной кислоты в желудке – физиологического стимулятора секреции поджелудочной железы. Снижение кислотности желудочного сока обусловливает менее выраженное закисление двенадцатиперстной кишки, вследствие чего уменьшается выделение секретина – основного гормона, стимулирующего экскреторную функцию поджелудочной железы.

Следует отметить, что, несмотря на широкое (а в ряде клиник – облигатное) использование антисекреторных препаратов для терапии больных с острым панкреатитом, систематические исследования по данному вопросу ни в России, ни за рубежом не проводились. Из отдельных сообщений известно, что:

- применение омепразола в комплексном лечении пациентов с острым панкреатитом и обострением хронического панкреатита способствует более быстрому купированию абдоминального болевого синдрома, нормализации клинической картины, соответствующих инструментальных и лабораторных показателей (Звягинцева Т. Д. и соавт. , 2003; Минушкин О. Н. и соавт. , 2004) ;

- клиническая эффективность омепразола при остром панкреатите – самая высокая среди противоязвенных средств. Омепразол обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается и активируется при кислом значении pH. У рабепразола, по сравнению с омепразолом, более короткая продолжительность действия. При остром панкреатите суточная доза омепразола составляля 40 мг (М. Buchler et al. , 2000) ;

- на день сегодняшний, основываясь на принципах доказательной медицины, можно со всей уверенностью утверждать, что эффективность ИПП при остром панкреатите достоверно выше по сравнению с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (K. Bardhan et al. , 2001, данные метаанализа N. Chiba et al. , 1999).

Учитывая тот факт, что для исключения ацидификации двенадцатиперстной кишки интрагастральный рН должен быть не ниже 4, оптимальным режимом применения парентеральной формы омепразола (Лосек) при остром панкреатите следует считать болюсное введение 80 мг препарата с последующей непрерывной инфузией со скоростью 4 мг/ч.

Необходимость применения антисекреторных препаратов при остром панкреатите обусловлена еще двумя обстоятельствами. Очень часто (не менее чем в 20% случаев) острые панкреатиты сочетаются с язвенной болезнью. При этом очевидно наличие как минимум одной причинно-следственной связи: язвообразование – острый панкреатит. Во-первых, возможно развитие воспалительно-некротического процесса в поджелудочной железе вследствие пенетрации язв в головку и тело железы. Во-вторых, язвенная болезнь, как правило, сочетается с выраженными нарушениями моторики двенадцатиперстной кишки, что, реализуясь посредством дуоденальной гипертензии, приводит к формированию дуоденально-панкреатического рефлюкса. В этих сложных клинических ситуациях контроль над кислотообразованием в желудке является одной из основных задач лечения. Поэтому в данном случае применение антисекреторных препаратов, в том числе и длительное, имеет абсолютные показания. Наконец, еще одним показанием для назначения антисекреторных препаратов при остром панкреатите является профилактика стрессового эрозивно-язвенного повреждения, необходимость которой особенно актуальна при тяжелом течении острого панкреатита с развитием крупноочагового панкреонекроза, гнойно-септических осложнений и синдрома полиорганной недостаточности.

В заключение хотим еще раз подчеркнуть, что применение комплекса современных мероприятий интенсивной терапии (антисекреторная терапия, другие ингибиторы секреции поджелудочной железы и протеолитических ферментов, средства детоксикации) у пациентов с острым панкреатитом, с учетом стадийности и индивидуальной динамики заболевания, как и своевременная профилактика гнойных осложнений панкреонекрозов несомненно позволят улучшить результаты лечения больных с острым панкреатитом, сократить пребывание больных в стационаре, уменьшить потребность в проведении инвазивных методов лечения и, самое главное, снизить летальность.