Результаты многочисленных исследований, посвященных проблеме тромбоэмболических осложнений в клинике общей хирургии, позволили в настоящее время полностью отказаться от доминировавшего почти на всем протяжении прошлого века мнения о фатальной непредсказуемости послеоперационных тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) и представили тромбоэмболические осложнения как закономерное и прогнозируемое осложнение оперативного вмешательства. Широко известен постулат о том, что «тромбоэмболия легочной артерии – это основная причина госпитальной смертности в хирургической клинике, которую можно избежать» (В.С. Савельев, А.И. Кириенко, 2003). Данный постулат базируется на результатах многочисленных экспериментальных и клинических исследований, охватывавших тысячи хирургических пациентов в десятках государств. На сегодняшний день не вызывает сомнений тот факт, что оперативные вмешательства вообще и абдоминальные операции, в частности, закономерно определяют возникновение состояния гиперкоагуляции и ассоциируются с достоверным повышением риска тромбоза глубоких вен (ТГВ). Активация свертывающего звена гемостаза продолжается как минимум 14 суток, а по некоторым данным ее длительность достигает 1 месяца. Результаты проспективных когортных исследований свидетельствуют о том, что в течение 4 - 6 недель после абдоминального вмешательства частота тромбоза глубоких вен может достигать 25%, а частота ТЭЛА в тот же временной промежуток колеблется в пределах 0,13 – 0,63%.
Необходимость применения НМГ (низкомолекулярных гепаринов) для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений, ставшая очевидной в последние 10-15 лет, по-прежнему подтверждается многочисленными исследованиями. Так в работе A. Cohen (2007) было показано, что применение НМГ снижало частоту ТЭЛА после операций у пациентов умеренного и высокого риска до 2,7% и 5,4% по сравнению с 5,2% и 10,2% у аналогичных групп пациентов, не получавших НМГ. На основании результатов представленного и аналогичных исследований профилактическое применение НМГ – дальтепарина, эноксипарина, надропарина – в настоящее время считается обязательным и стандартным элементом периоперационного ведения больных с умеренной и высокой степенью риска тромбоэмболических осложнений. При этом в большинстве хирургических стационаров НМГ назначаются только в первые 5-7 суток послеоперационного периода, поскольку именно на данной продолжительности профилактики акцентируется внимание в инструкциях по применению препаратов и хирурги мотивированно считают достаточным применение НМГ максимально коротким курсом. Однако при внимательном прочтении инструкции по профилактическому применению НМГ в большинстве случаев можно заметить неоднозначное указание на то, что профилактику проводят «обычно в течение 5-7 дней либо дольше». Данные рекомендации трудно считать руководством к практическим действиям, поскольку они, как минимум, не указывают на конкретную длительность профилактики. Более того, ограничение длительности профилактического применения НМГ периодом в 5-7 суток также представляется необоснованным, поскольку, исходя из продолжительности потенциально опасного в плане послеоперационных ТГВ и ТЭЛА периода, совершенно очевидна необходимость пролонгирования на данный период (не менее 14 суток) методов немедикаментозной и медикаментозной тромбопрофилактики. Тем не менее, в большинстве стационаров по-прежнему практикуется лишь послеоперационное использование НМГ максимально коротким курсом. Этот факт имеет свое объяснение. Оно заключается в необоснованной и сугубо субъективной предубежденности хирургов в отношении дооперационного и пролонгированного послеоперационного введения НМГ по причине опасений за повышенную кровоточивость тканей и связанные с этим проблемы по ходу оперативного вмешательства и после него. При этом если НМГ и назначаются (бывают случаи немотивированного отказа от медикаментозной профилактики!), то только в послеоперационном периоде и только максимально коротким курсом. Следует подчеркнуть, что данные опасения являются абсолютно необоснованными, поскольку отсутствуют доказанные различия в частоте интра- и послеоперационных геморрагических осложнений при применении НМГ и без такового. Кроме того, техническое оснащение современной хирургической клиники позволяет осуществлять надежный окончательный гемостаз сообразно конкретной ситуации механическим, физическим и химическим воздействием, что делает практически бескровными операции даже при тотальной гепаринизации пациента. Приверженность же расхожим предубеждениям и пренебрежение доказанными фактами нередко заканчивается «внезапной» трагедией для всех участников оперативного вмешательства.
Клинический пример. Больная С., 63 лет, поступила в отделение общей хирургии многопрофильного стационара в плановом порядке для оперативного лечения по поводу гигантской рецидивной послеоперационной вентральной грыжи. В анамнезе у больной имели место три оперативных вмешательства (холецистэктомия из верхне-срединной лапаротомии в 2007г., ампутация матки с придатками из нижне-срединной лапаротомии в 2001г. и грыжесечение с пластикой дефекта апоневроза передней брюшной стенки местными тканями в 2005г.). Из сопутствующей патологии у больной имели место ожирение IV степени, варикозная болезнь нижних конечностей С2а ст., хронический обструктивный бронхит. Антропометрические данные: рост 161 см, вес 123 кг. Размеры грыжевого выпячивания составляли 40 х 30 х 25 см, размеры грыжевых ворот – 20 х 15 см. Больная категорически настаивала на проведении оперативного лечения, поскольку наличие гигантской вентральной грыжи и ожирение, резко ограничивая физическую активность больной, приводило к ее социальной дезадаптации.
В течение 12 суток проводилось дообследование (в том числе коагулограмма, исследование функции внешнего дыхания, дуплексное сканирование вен нижних конечностей) и предоперационная подготовка (бронхолитическая терапия, дыхательная гимнастика, дозированная компрессия передней брюшной стенки бандажем, эластическая компрессия нижних конечностей). Учитывая нормальные показатели общего и биохимического анализов крови, коагулограммы, нормализовавшиеся показатели функции внешнего дыхания, в том числе и при компрессии брюшной стенки, отсутствие признаков нарушения проходимости вен нижних конечностей, было принято решение о проведении оперативного вмешательства. Под эндотрахеальным наркозом произведены иссечение кожно-жирового лоскута передней брюшной стенки, грыжесечение, пластика апоневроза передней брюшной стенки сетчатым имплантом, дренирование операционной раны по Редону. С последним кожным швом больная переведена на самостоятельное дыхание, экстубирована.
Спустя 4 часа с момента окончания операции произведена первая подкожная инъекция 20 мг (0,2 мл) эноксапарина. В дальнейшем эноксапарин вводился в той же дозе один раз в сутки в течение 7 суток. С начала 2 суток послеоперационного периода проводилась ранняя активизация больной, ЛФК, дыхательная гимнастика. С 5 суток послеоперационного периода – вставание больной, перевод на палатный режим. Данных за развитие местных послеоперационных осложнений, декомпенсацию сопутствующей патологии и развитие интеркуррентных заболеваний в течение 13 суток послеоперационного периода выявлено не было, больная готовилась к выписке.
На 14 сутки послеоперационного периода, в день выписки, у больной отмечены внезапные потеря сознания, остановка дыхания и сердечной деятельности, появление цианотичной окраски кожи головы и шеи. Проводимая в течение 1 часа в полном объеме сердечно-легочная реанимация оказалась безуспешной. Констатирована биологическая смерть больной. На аутопсии: тромбоз глубоких вен голени и бедра обеих нижних конечностей, массивная тромбоэмболия ствола и ветвей легочной артерии, острая сердечная недостаточность.
Приведенный клинический пример, к сожалению, не является эксвизитной ситуацией для современной хирургической клиники, подтверждая очевидную необходимость продолжения дискуссии по проблеме профилактики тромбоэмболических осложнений, но не столько по вопросу ее необходимости (сегодня это является стандартом), сколько по количественным и качественным параметрам данной профилактики. Сама идея о необходимости и безопасности пролонгированного профилактического применения НМГ подтвердила свое право на существование отнюдь не сразу. Так, в ходе пилотного узколокального исследования Lausen I. et al. (1998), посвященного оценке целесообразности пролонгирования профилактического введения тинзапарина с 1 до 4 недель после абдоминальных вмешательств с контролем возникновения ТГВ билатеральной венографией, достоверного снижения частоты ТГВ при увеличении срока профилактики выявлено не было. При этом рядом исследователей был отмечен не совсем корректный дизайн исследования, прежде всего – малый объем выборки (всего 118 пациентов), что явилось поводом к сомнениям в достоверности результатов. В 2001-2002 гг. группой известных специалистов в области профилактики тромбоэмболических осложнений - D. Bergquist, G. Agnelli, A. Cohen – было проведено обширное рандомизированное двойное слепое исследование (ENOXACAN II), посвященное целесообразности пролонгированной тромбопрофилактики эноксапарином у больных, перенесших вмешательства по поводу злокачественных новообразований органов брюшной полости. В ходе исследования на основании данных флебографии было установлено достоверное снижение частоты ТГВ с 12% до 4.8% при изменении длительности профилактики с 6-10 суток до 31 суток. Важно отметить, что в указанных исследованиях учитывались как ТГВ, протекавшие с характерной симптоматикой, так и (что более важно) бессимптомные ТГВ. Напротив, в мета-анализе 7 исследований, посвященных применению различных НМГ для тромбопрофилактики у пациентов, перенесших протезирование локтевого или коленного сустава, R.D. Hull et al. (2001) учитывали клинически манифестированные ТГВ и ТЭЛА. Авторы показали достоверное снижение частоты тромбоэмболических осложнений у группы пациентов, продолжавших проведение тромбопрофилактики НМГ в течение 3 недель после выписки из стационара.
Косвенным подтверждением необходимости пролонгирования медикаментозной профилактики тромбоэмболических осложнений является установленная G. Agnelli (2006) динамика частоты ТЭЛА, возникшей у 6,2% из 983 пациентов, перенесших абдоминальные оперативные вмешательства. Всем пациентам проводилась медикаментозная профилактика НМГ в стандартных дозировках в течение 20 суток. Автором было отмечено, что наиболее часто ТЭЛА развиваются в первые 5 суток послеоперационного периода. Данный факт может быть объяснен наибольшей интенсивностью воздействия на пациента факторов, провоцирующих развитие тромбоэмболических осложнений, именно в ближайший послеоперационный период. С 6 по 20 сутки послеоперационного периода на фоне активизации больных, нормализации гомеостаза наблюдается закономерное снижение числа тромбоэмболических осложнений. Возникновение второй волны ТЭЛА в послеоперационном периоде имеет место с начала третьей недели, при этом второй пик частоты ТЭЛА приходится на 26-30 сутки послеоперационного периода. Возникновение второй волны тромбоэмболических осложнений может быть связано с отсутствием продолжения их медикаментозной профилактики после выписки больного из стационара. Характерная волнообразная кривая частоты ТЭЛА позволяет отметить, что: 1) прослеживается корреляция между длительностью профилактического введения НМГ и неуклонным снижением числа случаев ТЭЛА; 2) отмена НМГ даже после 20-суточного курса приводит к неуклонному росту частоты ТЭЛА уже в отдаленном послеоперационном периоде.
Ни в коем случае не умаляя достоинств вышеописанных исследований, следует признать, что исследованием, наиболее демонстративным в отношении целесообразности пролонгирования медикаментозной профилактики тромбоэмболических осложнений в абдоминальной хирургии, на сегодняшний день является работа группы авторов из Дании и Норвегии во главе с M.S. Rasmussen (2006), известная под аббревиатурой FAME (Fragmin After Major surgеry). Целью данного исследования, являвшегося по своему дизайну проспективным многоцентровым рандомизированным и open-label, являлась оценка эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений при использовании дальтепарина в течение 1 недели либо 4 недель послеоперационного периода в абдоминальной хирургии, а также оценка безопасности пролонгированного применения дальтепарина в максимальной профилактической дозе в отношении потенциально возможного развития геморрагических осложнений. В исследование были включены взрослые пациенты, подвергнутые оперативным вмешательствам на гастродуоденальной зоне, внепеченочных желчных протоках, поджелудочной железе, тонкой или толстой кишке, выполненным из лапаротомного доступа с длительностью операции не менее 1 часа. В исследование не включались пациенты с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей, беременные, пациенты, перенесшие острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 последних месяцев или перенесшие желудочно-кишечное кровотечение в течение последнего месяца. Недопустимым считалась предшествующая терапия антикоагулянтами, однако применение антиагрегантов критерием исключения не являлось. Всем пациентам проводилась профилактика тромбоэмболических осложнений дальтепарином однократной подкожной инъекцией 5000 МЕ препарата в течение 7 суток. При этом первое введение дальтепарина производилось либо вечером накануне операции (5000МЕ), либо за 2 часа до начала операции (2500МЕ) с последующим введением той же дозы через 12 часов. В дальнейшем в одной группе пациентов профилактическое введение дальтепарина ограничивалось указанными 7 сутками (группа кратковременной профилактики, n=222), в другой группе пациентов введение 5000МЕ дальтепарина один раз в сутки продолжалось до 28 суток (группа пролонгированной профилактики, n=205). Эффективность пролонгированной профилактики определялась сравнением частоты послеоперационных тромбоэмболических осложнений в группах кратковременной и пролонгированной профилактики. Диагностика тромбоэмболических осложнений при бессимптомном ТГВ основывалась на верификации данного осложнения флебографией, выполнявшейся всем пациентам на 28 сутки. При наличии характерной симптоматики ТГВ или ТЭЛА диагноз верифицировался инструментальными методами (флебография, вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия). У умерших пациентов наличие или отсутствие ТГВ или ТЭЛА устанавливалось на аутопсии.
Результаты исследования эффективности пролонгированного введения дальтепарина для профилактики послеоперационных тромбоэмболических осложнений в абдоминальной хирургии FAME оказались следующими. Доля больных с послеоперационными тромбоэмболическими осложнениями в группе кратковременной профилактики составила 16,3%, в группе пролонгированной профилактики – 7,3%. Доля больных с проксимальными и дистальными ТГВ в группе кратковременной профилактики составила 14,9%, в группе пролонгированной профилактики – 7,3%. При этом доля больных с проксимальными ТГВ в группе кратковременной профилактики составила 8,0%, в группе пролонгированной профилактики – 1,8%. ТЭЛА имела место у 1,7% пациентов, получавших кратковременную профилактику. Случаев ТЭЛА в группе пациентов с пролонгированной профилактикой тромбоэмболических осложнений дальтепарином не было. Таким образом, увеличение длительности профилактического применения дальтепарина в абдоминальной хирургии со стандартных 7 суток до 28 суток послеоперационного периода позволило снизить риск всех тромбоэмболических осложнений на 55%, снизить риск развития всех ТГВ на 51%, а проксимальных ТГВ – на 71%. Следует отметить, что различий в снижении риска тромбоэмболических осложнений у пациентов, получивших первую инъекцию 5000 МЕ дальтепарина вечером накануне операции, и у пациентов, получавших 2500МЕ дальтепарин за 2 часа до операции и повторно 2500МЕ через 12 часов, выявлено не было. Исследование M.S. Rasmussen et al. (2006) продемонстрировало с одной стороны возможность развития тромбоэмболических осложнений даже при проведении стандартной 7 суточной профилактики и, с другой стороны, убедительно продемонстрировало клиническую эффективность пролонгированного до 28 суток профилактического применения дальтепарина принципиальным снижением числа ТГВ и исключением случаев ТЭЛА.
Исследование M.S. Rasmussen FAME не является единственным доказательством эффективности дальтепарина в абдоминальной хирургии. Еще в 1999 году D. Bergquist провел исследование, иллюстрирующее эффективность увеличения дозы дальтепарина при профилактике тромбоэмболических осложнений в клинике общей хирургии. В исследовании были включены 1957 пациентов, из них 66% пациентов со злокачественными новообразованиями. Сравнивалась эффективность и безопасность дальтепарина в дозировке 2500МЕ и 5000ЕД при прочих равных условиях. Результаты исследования свидетельствовали о том, что увеличение дозировки дальтепарина с 2500МЕ до 5000МЕ сопровождалось снижением частоты ТГВ с 12,7% до 6,6%. При этом частота интра- и послеоперационных геморрагических осложнений не имела достоверных различий ни между группами пациентов, получавших дальтепарин в различных дозировках, ни между пациентами, получавшими дальтепарин и популяцией в целом.
Как и в исследовании D. Bergquist в работе M.S. Rasmussen FAME отнюдь не меньшее внимание уделяется проблеме безопасности профилактического применения дальтепарина в отношении развития послеоперационных геморрагических осложнений как в режиме стандартной, так и в режиме пролонгированной профилактики. Все послеоперационные геморрагические осложнения авторами были традиционно разделены на две группы. К первой группе (значительная геморрагия) относились кровотечения, являвшиеся жизнеугрожающими, то есть сопровождавшиеся летальным исходом, либо снижением гемоглобина более чем на 20 г/л или необходимостью трансфузии более 2 доз эритромассы, либо сопровождавшиеся формированием внутричерепной или забрюшинной гематом, либо обусловившие необходимость оперативного гемостаза. Ко второй группе (незначительная геморрагия) относились кровотечения, не являвшиеся жизнеугрожающими, то есть не отвечающие вышеуказанным критериям, а именно: гематурия или гематемезис, не потребовавшие проведения эндоскопии. Результаты исследования безопасности кратковременной и пролонгированной профилактики дальтепарином в абдоминальной хирургии оказались следующими. Различие в частоте возникновении всех послеоперационных геморрагических осложнений между группами кратковременной и пролонгированной профилактики оказалось недостоверным. При этом доля больных со значительной геморрагией в группе кратковременной профилактики составила 1,8%, в группе пролонгированной профилактики – 0,5%. Все случаи значительной геморрагии были представлены кровотечениями из острых эрозий и язв гастродуоденальной зоны и потребовали проведения эндоскопического гемостаза. Незначительная геморрагия имела место у 0,9% пациентов группы кратковременной профилактики и у 1,5% пациентов группы пролонгированной профилактики. Таким образом, исследование M.S. Rasmussen доказывает безопасность профилактического применения дальтепарина в плане потенциально возможных послеоперационных геморрагий в абдоминальной хирургии вообще, и при увеличении длительности профилактики до 28 дней, в частности.
Отсутствие влияния дальтепарина на возникновение геморрагических осложнений у оперированных и неоперированных пациентов было установлено и другими авторами. Результаты исследований R.Hull et al. (1999), и M.Lausen et al. (1998 г.) показали, что далтепарин хорошо переносится пациентами, при профилактическом курсе продолжительностью 35 дней, при этом достоверного увеличения частоты геморрагических осложнений по сравнению с плацебо не происходило. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT (A. Leizorovicz et al., 2004), посвященном оценке эффективности дальтепарина для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов отделений интенсивной терапии, проводился сравнительный анализ в том числе и геморрагических осложнений. Оказалось, что частота значительной геморрагии в группе пациентов, получавших дальтепарин (14 суток), и в группе пациентов получавших плацебо, достоверно не различалась. При этом риск тромбоэмболических осложнений в группе пациентов, получавших дальтепарин, был снижен на 45% по с равнению с группой плацебо. Приведенные факты еще раз указывают на совершенную необоснованность утверждений (и даже убеждений) некоторых хирургов о якобы повышенной кровоточивости тканей при операциях на фоне профилактического введения НМГ. Подобные заблуждения, являясь поводом для уменьшения дозы НМГ или вообще отказа от проведения периоперационной профилактики тромбоэмболических осложнений, таят в себе реальную опасность возникновения фатальных тромбоэмболических осложнений в послеоперационном периоде.
В настоящее время периоперационная профилактика тромбоэмболических осложнений в хирургических стационарах Европы и США проводится в обязательном соответствии с 8 редакцией рекомендаций American College of Chest Physicians по антитромботической и тромболитической терапии (2008). Согласно данным рекомендациям пациенты с низким риском тромбоэмолических осложнений при минимальном объеме операции не нуждаются в других методах профилактики, кроме как ранняя активизация и перевод на амбулаторное лечение. Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических осложнений при операциях большого объема по поводу доброкачественных процессов мы рекомендуем тромбопрофилактику НМГ (дальтепарин, эноксипарин) или низкими дозами гепарина. Пациентам с наличием нескольких факторов риска ТЭЛА, которые могут рассматриваться как пациенты частично высокого риска, мы рекомендуем фармакологическую тромбопрофилактику НМГ (дальтепарин, эноксипарин) дополнять механической (компрессионные чулки) или интермиттирующей пневмокомпрессией. Пациентам с наличием нескольких факторов риска ТЭЛА, которые могут рассматриваться как пациенты частично высокого риска, мы рекомендуем фармакологическую тромбопрофилактику НМГ (дальтепарин, эноксипарин) в больших дозах дополнять механической (компрессионные чулки) или интермиттирующей пневмокомпрессией. Пациентам с высоким риском кровотечений мы рекомендуем механическую (компрессионные чулки, интермиттирующая пневмокомпрессия) профилактику. При снижении риска кровотечения целесообразно дополнить профилактику НМГ. Пациентам со средней степенью риска ТГВ и ТЭЛА, перенесшим обширные операции, целесообразно продолжать медикаментозную тромбопрофилактику НМГ до выписки из стационара. Пациентам группы высокого риска ТГВ и ТЭЛА, перенесшим обширные операции по поводу рака, целесообразно продление медикаментозной тромбопрофилактики НМГ до 28 суток. Исходя из данных рекомендаций, основанных на результатах нескольких крупномасштабных исследований и отвечающих критериям Ia-b уровня доказательности, представленный выше клинический случай следует прокомментировать следующим образом.
Клинический пример. Комментарии. Развитие ТГВ и ТЭЛА у пациентки С. являлось закономерным и предсказуемым осложнением оперативного вмешательства. По совокупности критериев общесоматического статуса (возраст более 40 лет, ожирение IV ст.), сопутствующей патологии (варикозная болезнь, ХОБЛ), оперативного вмешательства (травматичная операция под эндотражеальным наркозом) и длительного постельного режима (более 4 суток) больная входила в группу с высоким риском тромбоэмболических осложнений. Исходя из этого, больной была показано проведение профилактики тромбоэмболических осложнений как немедикаментозными средствами (эластическая компрессия нижних конечностей 2-3 ст., интермиттирующая пневмокомпрессия при постельном режиме, перевод на палатный режим не позднее 3 суток), так и пролонгированным использованием НМГ в увеличенной дозе (например, дальтепарин 5000МЕ один раз в сутки в течение 28 суток с первой инъекцией препарата накануне вмешательства). В послеоперационном периоде было показано повторное проведение контрольного дуплексного сканирования вен нижних конечностей. Очевидно, подобный комплекс мероприятий позволил бы свести к минимуму риск развития ТГВ и ТЭЛА у больной С.
Новые технологии и подходы в современной абдоминальной хирургии и анестезиологии в последние десятилетия значительно расширили прежние границы понятия операбельности и по объемам вмешательств и по контингенту больных. Однако данное расширение возможностей хирургии одновременно определяет и закономерное возрастание риска возникновения послеоперационных осложнений, обусловленных преимущественно исходными нарушениями общесоматического статуса пациентов. К счастью, большинство подобных осложнений можно прогнозировать и предупреждать. В полной мере данное утверждение можно отнести и к предмету настоящего обсуждения, когда проведение относительно несложных профилактических мероприятий, основанных на определении степени риска и выборе одного из стандартных вариантов профилактики, позволяет исключить саму возможность возникновения драматичных для хирурга и фатальных для пациента послеоперационных тромбоэмболических осложнений.
29 марта 2016 г.
Ещё больше полезной информации на нашем Телеграм-канале