Информация для будущих родителей - полиморфизм генов (по данным обзоров литертуры)

Примерно 10% генов человека являются полиморфными, с частотой встречаемости полиморфизмов в популяции до 50% (например, глутататион_S трансфераза М1, GSTM1 один из ключевых ферментов, участвующих в детоксикации различных экзо- и эндогенных физических и химических агентов, полностью отсутствует в результате делеции во всех популяциях человека в среднем у 50% людей). Основные же распространенные варианты генов возникают в результате однонуклеотидных замен в ДНК и, как правило, ведут к изменению активности ферментов, чаще уменьшению активности, вплоть до ее полного отсутствия, иногда – к более активной форме. Ферменты GSTM1, GSTT1, GSTP1 – ферменты, участвующие в детоксикации различных агентов. Средние частоты встречаемости вариантов исследуемых генов в популяции:

• GSTM1- наличие фермента фиксируется и в случаях гомозиготы дикого типа, и в случаях гетерозиготы. Если фермент отсутствует, значит оба аллеля делетированы – данный генотип встречается у 50-60% населения.
• GSTT1 - наличие фермента фиксируется и вслучаях гомозиготы дикого типа, и в случаях гетерозиготы. Если фермент отсутствует, значит оба аллеля делетированы – данный генотип встречается у 10-20% населения. Вариант GSTM1(null), GSTT1(null) – частота встречаемости – 5-12%.
• GSTP1 –однонуклеотидная замена A313G, приводящая к замене аминокислоты изолейцина на валин и несколько снижающая активность фермента.
• AA – гомозигота дикого типа, частота встречаемости примерно 31%,
• AG – гетерозигота, частота встречаемости примерно 62%,
• GG – гомозигота, минорный вариант, частота встречаемости 7%.
• MTHFR-  однонуклеотидная замена C677T, приводящая к  замене остатка цитозина в положении 677 на остаток тимина и уменьшению активности фермента для гомозиготных вариантов TT примерно на 50%. В результате нуклеотидной замены меняется последовательность аминокислот полипептидной цепи фермента, что делает его термолабильным, приводит к повышению уровня гомоцистеина в плазме крови носителей гомозиготной мутации из-за подавления его метаболизма (умеренной гипергомоцистеинемии). Риск возникновения венозного тромбоза у носителей гомозиготной мутации возрастает примерно в два раза. Фермент MTHFR  участвует в синтезе и метилировании ДНК.
• При дефиците активности MTHFR рекомендуется применение витамина – фолиевой кислоты (режим применения по согласованию с врачом).
• CC – гомозигота дикого типа, частота встречаемости до 50%.
• CT – гетерозигота, частота встречаемости 36%-50%
• TT – гомозигота, минорный вариант, частота встречаемости 10-14%.
• CYP1A1- однонуклеотидная замена A4889G, приводящая к замене аминокислоты изолейцина в 462 позиции на валин, активность соотвествующего фермента арил гидрокарбон гидролазы увеличена.  Это фермент первой фазы детоксикации ксенобиотиков, во время которой образуются промежуточные электрофильные метаболиты с  токсическими свойствами.  При увеличенной каталитической активности  этого фермента высокореактивные продукты его метаболизма в большем, по сравнению с ферментом дикого типа, количестве присутствуют в организме. Данный фермент участвует в метаболизме веществ, содержащихся в табачном дыме (промежуточные продукты – фенол и различные эпоксиды),  а также женского полового гормона – эстрогена. Для носителей минорного варианта курение и выхлопные газы более токсичны, а гормонотерапию следует применять под медицинским контролем и с большей осторожностью, чем для носителей более распространенного варианта.
• AA – гомозигота дикого типа, частота встречаемости 90%
• AG -  гетерозигота, частота встречаемости 9%
• GG-   гомозигота, минорный вариант, частота встречаемости 1%.
• CYP2D6*4  (G>A)- также ген, кодирующий фермент первой фазы детоксикации. В результате однонуклеотидной замены G>A в гене активность соответствующего фермента не регистрируется, такой фенотип называется «медленный метаболизатор». У «медленных метаболизаторов» лекарственное средство – субстрат для данного фермента - накапливается в организме в высоких концентрациях, что приводит к появлению выраженных побочных эффектов, вплоть до интоксикации. В связи с этим для «медленных метаболизаторов» должен быть осуществлен тщательный подбор дозы лекарственного средства: доза должна быть меньше, чем для «активных» метаболизаторов. *Так называемые «быстрая» и «медленная» группы пациентов отличаются по показателям накопления и выведения химических соединений в 10-100 раз.**
• CYP2D6  регулирует биотрансформацию  в организме более 20 % лекарственных средств (опиаты, b-блокаторы, антиаритмические препараты и антидепрессанты). Предполагают, что причиной более частого возникновения рака лёгкого у курящих «медленных» метаболизаторов по цитохрому CYP2D6 является их неспособность метаболизировать никотин (котинин). У лиц с генетически низким уровнем цитохрома CYP2D6 субстраты этого фермента – дебризохин, пергексилин, пропранолол, хинидин, дезипрамин – имеют очень длительный период полувыведения, что, следовательно, обусловливает высокую вероятность токсичности. Другие ксенобиотики действуют как ингибиторы этого фермента (метадон, декстропропоксифен) и, таким образом, увеличивают их токсичность (Приложение 1).
• GG - гомозигота дикого типа, частота встречаемости 73%
• GA -  гетерозигота, частота встречаемости 25%
• AA -   гомозигота, минорный вариант, частота встречаемости 2%.
• NAT2 – однонуклеотидная замена G590A, приводящая к замене аминокислоты аргинин в 197 позиции на глутамин и формированию фенотипа «медленного ацетилятора».  Фермент NAT2 катализирует ацетилирование ароматических и гетероциклических аминов и относится к ферментам II фазы биотрансформации ксенобиотиков. Принадлежность к «медленным ацетиляторам» является фактором риска гепатотоксичности изониазида и ряда других препаратов (Приложение 1).
• GG - гомозигота дикого типа, частота встречаемости 54%
• GA -  гетерозигота, частота встречаемости 36%
• AA -   гомозигота, минорный вариант, частота встречаемости10%.

*В России необходимость фармакогенетического тестирования регламентирована приказом Минздрава еще в 2003 году.
** Увеличение эффективности действия лекарственных препаратов повышает и риск развития побочных эффектов. По данным Американской медицинской Ассоциации, в США в 1994 г. развитие побочных реакций явилось причиной госпитализации 2 млн. человек и 100.000 смертельных случаев. Побочные реакции на прием лекарственных препаратов занимают 4-6 места среди причин смерти в США.

Приложение 1. Примеры ограничения по применению лекарственных препаратов – субстратов CYP2D6  и NAT2 у «медленных метаболизаторов».
Тиоридазин – показания к применению- шизофрения, маниакально-депрессивный синдром – выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6 – противопоказание для применения данного препарата
Трициклические антидепрессанты и нейролептики – показания к применению – депрессии и психозы - выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6 – необходимо начинать применение антидепрессантов и нейролептиков с минимальных доз.
Атомоксетин - показания к применению – синдром гиперактивности и нарушения внимания у детей выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6: допускается применение препарата только под контролем терапевтического лекарственного мониторинга (концентрация препарата в плазме крови). Не допускаются комбинации с пароксетином, флуоксегином, хинидином.
Перексилина малеат - показания к применению – стенокардия напряжения - выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6 – противопоказание для применения препарата.
Сульфасалазин - показания к применению – ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит - выявление «медленных» аллельных вариантов гена NAT2 – поддерживающая доза препарата не должна превышать 1,5 г/сутки.