Жировые эмульсии в онкологии и онкохирургии

Целесообразность применения жировых эмульсий, и, прежде всего, эмульсий с ω-3 жирными кислотами, в онкологии и онкохирургии имеет под собой как теоретическое обоснование, так и ряд практических подтверждений.  Многочисленные публикации, посвященные вопросам влияния алиментарного жира на возникновение и прогрессирование злокачественных новообразований, сопровождаются неоднозначными, а подчас и совершенно противоположными утверждениями. Так, G.Howe (1990) и B.Binkumar (2005) утверждают о потенциально канцерогенном действии экзогенного жира, в то время как D.Hunter (1996) и M.Holmes (1999) приводят совершенно противоположные суждения. Очевидно, что такой диссонанс основан на анализе влияния на процессы канцерогенеза различных липидных субстанций; совершенно бессмысленно обобщать их в безликое понятие «жир», поскольку биологические эффекты триглицеридов с входящими в их состав  различными типами жирных кислот могут быть совершенно противоположными.

Связь потребления экзогенных жирных кислот и развития злокачественных новообразований (по Sang Lee et al., 2006).

              В большинстве приведенных в литературе исследований на предмет связи употребления жиров с ω-3 жирными кислотами показан их супрессивный эффект в отношении развития целого ряда злокачественных новообразований, прежде всего – рака молочной железы, колоректального рака и рака предстательной железы. Предложено несколько теорий, объясняющих супрессивное действие ω-3 жирных кислот на опухолевый рост: ингибирование синтеза эйкозаноидов – производных арахидоновой кислоты, ингибирование клеточных митозов, повышение интенсивности апоптоза, включающее дифференцировку клеток, ингибирование неоангиогенеза или изменение метаболизма эстрогенов. Данные механизмы не являются взаимоисключающими и могут действовать сочетанно. Возможно доминирование какого-то определенного механизма, как, например, изменение метаболизма эстрогенов является основой протективного действия ω-3 жирных кислот при раке молочной железы.

В настоящее время доказана важная роль провоспалительных дериватов арахидоновой кислоты (PgE2, LTB4, TxA2) в процессе канцерогенеза (S. Larsson et al., 2004). В противоположность этому ω-3 жирные кислоты являются предшественниками эйкозаноидов, обладающих противовоспалительным и, возможно, химиотерапевтическим эффектом в отношении опухолей. Конкурентный метаболизм ω-3 и ω-6 жирных кислот определяет, с одной стороны, уменьшение количества метаболитов ω-6 жирных кислот при увеличении концентрации ω-3 кислот и, с другой стороны, закономерно увеличивает концентрацию их собственных производных. Ω-3 жирные кислоты ингибируют синтез эстрогенов по аналогичному конкурентному механизму: PgE2, метаболит арахидоновой кислоты, действуя через Р450-зависимую ароматазу, увеличивает синтез эстрогенов и любой способ, снижающий продукцию арахидоновой кислоты, в том числе и введение ω-3 жирных кислот, уменьшает интенсивность образования этих гормонов. Данный факт может быть дополнительным методом воздействия при лечении гормоно-зависимых опухолей, например, рака молочной железы.

Ω-6 и ω-3 жирные кислоты оказывают различное влияние на процесс клеточного деления. Так, арахидоновая кислота стимулирует продукцию вторичного месседжера - протеинкиназу С, которая является важным митотическим фактором. Кроме того, продукты метаболизма арахидоновой кислоты также вовлечены в инициацию процесса митоза. В противоположность этому ω-3 жирные кислоты по данным W. Hardman (2005) оказывают стимулирующее влияние на процесс апоптоза посредством супрессии ядерного фактора кВ (NFkB) и фактора Bcl-2, гиперэкспрессия которых имеет место в опухолевых клетках. Высокодифференцированные клетки не могут размножаться и индукция дифференцировки опухолевых клеток в опухоли молочной железы ω-3 жирными кислотами замедляет опухолевый рост. Наконец B. Wen et al. (2003) было показано, что конкурентное ингибирование метаболизма арахидоновой кислоты ω-3 жирными кислотами оказывает супрессивное действие на неоангиогенез в опухоли.

В экспериментальных исследованиях C. Davies (1999), F. Kenny (2001), P. Whitehouse (2003) и других авторов in vitro показано, что незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты (и ω-3, и ω-6) могут оказывать амплифицирующее действие, усиливая эффект химиотерапевтических препаратов, таких как доксорубицин, цисплатин, карбоплатин, идарубицин, митоксантрон, паклитаксел, тамоксифен, винкристин, винбластин.

Рак молочной железы в большинстве развитых стран многие годы является одним из лидеров по заболеваемости и смертности. Эпидемиологические исследования не показали значимого влияния особенностей диеты (в том числе и потребление различных типов жира) на развитие данного заболевания. Не выявлено значимого влияния абсолютных концентраций ω-3 и ω-6 жирных кислот в тканях на развитие опухоли. Однако V. Maillard et al. (2003) была отмечена достоверная связь величины соотношения ω-3/ω-6 с развитием опухолевого процесса. В популяции женщин, где была отмечена максимальная величина этого соотношения (относительный избыток ω-3 и дефицит ω-6 жирных кислот) выявлено  снижение заболеваемости раком молочной железы на 30% меньше, чем в популяции с минимальной величиной этого соотношения.

В 2003 году D. Terry et al. в экспериментах in vitro и в экспериментах на биологической модели показал ингибирование пролиферации клеток опухоли молочной железы при экзогенном введении жировых эмульсий с ω-3 жирными кислотами. Несколькими годами раньше исследования D. Rose et al. (1999) продемонстрировали инволюцию опухоли и метастазов у животных на фоне введения ω-3 жирных кислот. В клинических исследованиях P. Bougnoux (1999) и W. Hardman (1999) был показан принципиально лучший ответ на проводимую противоопухолевую химиотерапию у пациентов с высоким уровнем ω-3 жирных кислот в плазме крови. В настоящее время National Cancer Institute проводит оценку применения эмульсий с  ω-3 жирными кислотами для профилактики рака молочной железы у женщин группы высокого риска.

Колоректальный рак занимает второе-третье место по заболеваемости и второе место по смертности среди всех злокачественных новообразований. На основании больших эпидемиологических исследований неоднократно высказывалось предположение о том, что сам факт употребления в пищу животных жиров является фактором риска развития рака ободочной и прямой кишки. Однако в настоящее время большинством авторов подчеркивается связь развития колоректального рака не столько с количеством потребляемого жира, сколько с качеством составляющих его компонентов. В 1996 году B. Caygill et al. гипотетически предположили различную роль рыбьего и мясного жира в развитии рака ободочной и прямой кишки. В дальнейшем в ходе популяционного исследования было установлено, что высокое значение соотношения ω-3/ω-6 жирных кислот в потребляемом жире ассоциировалась с принципиально меньшей частотой развития колоректального рака. В экспериментах на животных W. Tsai et al. (1998) и C. Rao et al. (2001) установили протективное действие рыбьего жира и, отдельно, входящих в его состав ω-3 жирных кислот на слизистую ободочной кишки в плане развития метаплазии. Следует заметить, что еще в 1990 году E. Deschner et al. при биологическом моделировании индуцированной азоксиметаном дисплазии колоректального эпителия отметили, что ее возникновение имеет место значительно реже при относительно высоком содержании в пище ω-3 жирных кислот и относительном дефиците ω-6 жирных кислот.

В последние десятилетия были проведены исследования, изучавшие влияние ω-3 жирных кислот на пролиферацию прямокишечного эпителия у здоровых людей и пациентов группы высокого риска. В первом опубликованном исследовании M. Anti (1992) у пациентов со спорадическими  колоректальными полипами при введении в рацион ω-3 жирных кислот было отмечено достоверное снижение пролиферативной активности слизистой, что сопровождалось отсутствием рецидивов после полипэктомии и резким снижением числа вновь образованных полипов по сравнению с пациентами, находившимися на обычной диете. В продолжении данного исследования теми же авторами было показано, что выраженное снижение концентрации в слизистой арахидоновой кислоты и максимальные концентрации эйкозопентаеновой и докозогексагеновой кислот (и, следовательно, макисмальный клинический эффект) были отмечены при употреблении не менее 2,5 г/сут рыбьего жира. H. Bartram et al. в 1993 году показал в исследовании на здоровых добровольцах, что для снижения пролиферативной активности слизистой ободочной и прямой кишки имеет значение не только абсолютное повышение концентрации  в ней ω-3 жирных кислот, но и высокое значение отношения ω-3/ω-6, что отражает подавление метаболизма ω-6 жирных кислот в эпителиоцитах. В экспериментальном исследовании A. Sala-Vila et al. (2009), проведенном in vitro на культуре клеток колоректальной аденокарциномы было показано угнетение опухолевого роста при наличии в среде ω-3 жирных кислот. При этом механизм противоопухолевого действия не включал в себя индукцию апоптоза, выявлено  угнетение активности опухолевых клеток в S-фазу клеточного цикла. Кроме того, авторы установили достоверное повышение чувствительности клеток аденокарциномы к фторнурацилу в присутствии ω-3 жирных кислот. Подобных эффектов не отмечалось ни при введении в культуру LCT-жировых эмульсий, ни при ведении MCT/LCT-жировых эмульсий.

Аналогично ингибирующему влиянию ω-3 жирных кислот на дис- и метаплазию колоректального эпителия было показано протективное действие этих соединений на ткань предстательной железы. Экспериментальные исследования D. Rose (1991) и J. Connolly (1997) доказали ингибирующее влияние эйкозопентаеновой и докозогексагеновой кислот рыбьего жира на опухолевый рост при раке предстательной железы. Было показано снижение опухолевой массы при экзогенном введении ω-3 жирных кислот, тогда как введение ω-6 жирных кислот влияния на массу опухоли не оказывало. В популяционных исследованиях P. Astrong et al. (2004) и M. Leitzmann (2004) при анализе влияния качественных параметров потребляемых жиров на риск возникновения рака предстатечльной железы было установлено, что увеличение содержания α-линоленовой кислоты повышает риск развития опухоли и, напротив, высокие концентрации в пище  ω-3 жирных кислот ассоциируются с низким риском развития рака. Уже упомянутое выше исследование K. Augustsson (2004) показало, что употребление в пищу рыбьего жира (и, стало быть, ω-3 жирных кислот) более трех раз в неделю принципиально снижает риск развития рака предстательной железы на 24%, а в случае уже имеющегося опухолевого процесса – препятствует его метастазированию.

Приведенные данные убедительно свидетельствуют о важной роли ω-3 жирных кислот в ингибировании канцерогенеза и позволяют рассматривать обогащенные ω-3 жирными кислотами субстанции (энтеральные смеси, жировые эмульсии) не только как компонент первичной профилактики рака, но и, возможно, как одно из составляющих комбинированного лечения пациентов со злокачественными новообразованиями. Особенное значение имеют жировые эмульсии с ω-3 жирными кислотами в периоперационном ведении пациентов, подвергнутых оперативному лечению по поводу злокачественных новообразований.

Общеизвестно, что нутритивная поддержка у пациентов, подвергаемых оперативному лечению по поводу злокачественных новообразований, является отдельным лечебным мероприятием, количественные и качественные параметры которого непосредственно влияют на исходы оперативных вмешательств. Очевидная необходимость нутритивной поддержки в онкохирургии объясняется тем, что уже изначально весьма значительная часть пациентов (не менее 50%) поступает в стационар в состоянии сниженного питания, обусловленном как непосредственно онкопроцессом, так и сопутствующими ему нарушениями функции органов пищеварения, что неизбежно имеет место при локализации опухоли на любом уровне пищеварительного тракта. Снижение веса нередко является первым симптомом онкологического заболевания. Степень выраженности нарушения питания зависит от вида первичной опухоли и стадии онкопроцесса; наличие нарушений трофического статуса констатируется у 30 – 80% онкобольных; не менее чем у 15% больных эти нарушения оцениваются как тяжелые. Квинтэссенцией нарушений питания при злокачественных новообразованиях является раковая кахексия, включающая в себя быстропрогрессирующую потерю веса, преимущественно за счет снижения мышечной массы, парадоксальную анорексию, гипо- и диспротеинемию, анемию, отечный синдром, психические расстройства. По мнению экспертов ESPEN (2009) характерная особенность раковой кахексии, как нарушения нутритивного статуса, заключается в сложности или невозможности коррекции имеющихся трофических нарушений стандартной лечебной диетой.

Белково-энергетическая недостаточность у пациентов со злокачественными новообразованиями обусловлена: являющейся следствием депрессивного состояния анорексией, невозможностью приема пищи в полном объеме из-за наличия опухолевой обструкции пищеварительной трубки, изменениями метаболизма, связанными с сопутствующим новообразованиям системным воспалительным процессом, а также нарушением пищеварения и абсорбции на фоне проводимой цитостатической химиотерапии и лучевой терапии, состоянием гиперкатаболизма в ответ на операционную травму и возможные послеоперационные осложнения. К патогенетическим особенностям нутритивных нарушений при опухолевом процессе относят вторичную инсулинорезистентность, усиление липолиза, повышение интенсивности  окисления жировых субстанций (в том числе и в процессах СРО), высокая интенсивность протеолиза в скелетной мускулатуре и повышенный уровень синтеза белков острой фазы. При этом триггером процессов гиперкатаболизма выступают цитокины, синтезируемые в процессе системной воспалительной реакции.

Известно, что нарушения нутритивного статуса имеют своим следствием снижение выживаемости пациентов как в ближайшем, так и в отдаленном послеоперационном периоде, худший ответ на химиотерапию, принципиально более частое рецидивирование и диссеминацию опухолевого процесса, продолжительную послеоперационную реабилитацию и снижение качества жизни пациентов. При этом объективная сложность коррекции имеющихся нутритивных расстройств связана прежде всего с очевидным ограничением возможностей проведения энтерального (перорального или зондового) питания сообразно потребностям пациента в энергоносителях и пластических субстанциях. Так, по расчетам C. Mariette et al. (2005) в периоперационном периоде энергетические потребности пациента с онкопроцессом составляют 30 – 35 кКал/сут (50-70% потребности в энергии должно обеспечиваться углеводами, 30-50% - липидами). Потребности в экзогенном азоте составляют в предоперационном периоде 0,15 – 0,2 г/кг/сут, в послеоперационном периоде – 0,25 – 0,3 г/кг/сут. Пациент должен получать углеводы в количестве 3 – 4 г/кг/сут, липиды – 1,5 – 2 г/кг/сут. Очевидно, что при наличии функциональных и (или) анатомических нарушений в пищеварительной трубке (опухолевый стеноз, нарушение абсорбции, послеоперационный парез) даже введение сбалансированных энтеральных смесей не в состоянии компенсировать потребности пациента в энергоносителях и пластических субстанциях. В этой ситуации неотъемлемой частью нутритивной поддержки закономерно становится парентеральное питание как в моноварианте, так и в качестве составной части смешанного питания.  Целесообразность проведения парентеральной нутритивной поддержки у онкохирургических пациентов сейчас ни у кого не вызывает сомнений. Еще в 1986 году группой авторов во главе с S. Klein на основании мета-анализа 28 клинических исследований был сделан вывод о том, что использование парентерального питания в пред- и послеоперационном периоде у пациентов, подвергнутых расширенным операциям по поводу онкологических заболеваний пищеварительного тракта, принципиально снижают число локальных и системных осложнений и послеоперационную летальность. В настоящее время, согласно рекомендациям ESPEN (2009), к задачам парентерального питания у онкологических больных относят: предупреждение нарушений нутритивного статуса и кахексии, питание в периоперационный период, когда энтеральное введение пищевых субстанций невозможно или недостаточно,  повышение комплайенса при противоопухолевой терапии, уменьшение побочных эффектов противоопухолевой терапии, повышение качества жизни. Большинство экспертов, подчеркивая важность адекватного энергообеспечения пациентов с онкозаболеваниями, указывают на нежелательность компенсации энергопотребностей только растворами углеводов из-за изначально сниженной толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности, выраженных в большей или меньшей степени, но наблюдающихся при любом злокачественном новообразовании. T. Seyfried et al. (2008), подчеркивая необходимость использования в качестве энергоносителей у онкологических больных именно жировых эмульсий, считают, что их введение должно обеспечивать пациента не менее 40% от всех небелковых калорий. Еще в 1988 году J. Shaw et al. показали, что применение жировых эмульсий при обеспечении пациента энергией в 29 кКал/кг/сут достоверно снижает катаболизм белков при колоректальной локализации опухолей. По мнению большинства экспертов жировые эмульсии, применяемые для парентерального питания в онкологии, должны содержать как длинноцепочечные триглицериды (с целью профилактики дефицита незаменимых жирных кислот), так и среднецепочечные триглицериды, а также ω-3 жирные кислоты. Изолированное применение LCT-жировых эмульсий в онкологии большинством исследователей настоятельно не рекомендуется, поскольку  длинноцепочечные триглицериды у онкологических больных усваиваются крайне медленно, применение данных жировых эмульсий способствует развитию дыхательной недостаточности, компенсаторному увеличению минутного объема сердца. В этой связи значительное число авторов считает необходимым ограничить количество вводимых LCT-жировых эмульсий дозировкой в 1 г/кг/сут.

Среднецепочечные триглицериды не требуют переносчиков и свободно проникают в митохондрии. D. Raynard (2000) в эксперименте обнаружил способность МСТ-жировых эмульсий к редукции  размеров опухоли. Жировые эмульсии содержащие МСТ-триглицериды и LCT-триглицериды характеризуются минимальным числом побочных явлений, способностью к максимально быстрой компенсации энергопотребнойстей пациента, не обладают иммуносупрессивным эффектом и поэтому могут считаться стандартом для проведения парентерального питания онкологических больных. На практике для обеспечения потребностей пациента в энергии используют 20%-ный раствор глюкозы с эквивалентным количеством инсулина и 10% или 20% МСТ/LСТ жировую эмульсию. При этом cоотношение углеводов и жиров должно составлять 40/60.

Многообещающими оказались первые опыты применения у онкобольных жировых эмульсий, содержащих дериваты рыбьего жира. Так, C. Simons et al. (2008) сравнивали клиренс триглицеридов плазмы, отражающий скорость утилизации экзогенных липидов, при применении жировой эмульсии, содержащей 50% LCT, 40% МСТ и 10% ω-3 жирных кислот, и стандартной LCT/MCT жировой эмульсии. Оказалось, что введение дериватов рыбьего жира увеличивает клиренс триглицеридов плазмы на 18%. При этом увеличение клиренса было обусловлено в большей степени быстрым выведением эмульсии из сосудистого русла, чем внутрисосудистым липолизом. Было отмечено, что уже четырехкратное введение эмульсии с ω-3 жирными кислотами сопровождалось семикратным увеличением количества эйкозопентаеновой кислоты в фосфолипидах мембраны тромбоцитов и двукратным увеличением в мембранах лейкоцитов

В настоящее время все большее число исследователей склоняются к тому, что цели введения жировых эмульсий при онкопатологии не ограничиваются лишь компенсацией энергопотребностей пациента. Принимая во внимание известную иммунологическую и противоопухолевую активность некоторых типов жировых эмульсий, последние рассматриваются и как компонент иммунонутритивной терапии онкобольных.

В исследовании, проведенном Z.-G. Zhou et al. из West China Hospital (2009), было проанализировано влияние жировых эмульсий с ω-3 жирными кислотами (Lipoplus) на течение послеоперационного периода у пациентов, перенесших расширенные оперативные вмешательства по поводу рака желудка. В течении 7 суток послеоперационного периода исследуемая группа пациентов получала в составе полного и дополнительного парентерального питания эмульсию Lipoplus из расчета 10 г ω-3 жирных кислот в сутки, контрольная группа пациентов получала парентеральное питание с МСТ/LCT-жировыми эмульсиями. На 2 сутки послеоперационного периода было отмечено достоверное снижение уровня билирубина и увеличение числа NK и В-лимфоцитов периферической крови по сравнению с контрольной группой. На 8 сутки послеоперационного периода уровень АлАт, АсАт, азота мочевины был ниже, а число NK и СD4+ -лимфоцитов у пациентов исследуемой группы было достоверно выше, чем в контрольной группе. Кроме того, авторами было отмечено сокращение времени послеоперационного пареза пищеварительной трубки и уменьшение длительности госпитализации у пациентов, получавших в составе парентерального питания ω-3 жирные кислоты.

Несколько иные результаты были получены при сравнительном исследовании влияния на исходы ближайшего послеоперационного периода у онкохирургических больных введения в состав парентерального питания жировых эмульсий из оливкового масла (содержат ω-9 мононенасыщенные жирные кислоты) и жировых эмульсий из масла сои (содержат ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты). P. Onar et al. (2011) рандомизировали 22 пациентов, подвергнутых расширенным оперативным вмешательствам по поводу злокачественных новообразований гастропанкреатодуоденальной зоны. Парентеральная нутритивная поддержка, включавшая вышеупомянутые жировые эмульсии, проводилась в течение 7 суток послеоперационного периода. По окончании курса парентерального питания авторы оценивали и сравнивали динамику основных клинико-лабораторных показателей в группах пациентов, получавших эмульсии из оливкового и из соевого масла. В группе пациентов, получавших эмульсии из оливкового масла, выявлено достоверное повышение активности алкалин-фосфатазы, ϒ-ГГТ, а также повышение средней температуры тела до субфебрильной. В группе пациентов, получавших эмульсии из соевого масла, аналогично отмечалось повышение активности ферментов алкалин-фосфатазы и ϒ-ГГТ. Кроме того, в этой группе пациентов выявлено достоверное повышение уровня общего белка и альбумина, значимого  повышения температуры тела выявлено не было. По остальным клиническим и лабораторным показателям, а также по количеству послеоперационных осложнений и летальных исходов достоверных различий в исследуемых группах пациентов не было. Данные факты позволили авторам сделать заключение о том, что применение жировых эмульсий из оливкового масла не сопровождается значимыми изменениями гомеостаза и отличиями в течении ближайшего  послеоперационного периода по сравнению с применением жировых эмульсий из масла сои.

В 2012 году группа авторов из Китая во главе с Xinhua Zhu провела анализ влияния послеоперационной нутритивной поддержки с использованием жировых эмульсий с ω-3 жирными кислотами (Lipoplus) у 76 пациентов, подвергнутых гастропанкреатодуоденальной резекции (ГПДР). 38 пациентов в течение 5 суток получали вначале в составе полного парентерального питания, а затем и в составе дополнительного парентерального питания наряду с энтеральными смесями препарат Lipoplus; контрольная группа из 38 пациентов, при прочих равных условиях, получала в составе парентерального питания LCT- содержащие жировые эмульсии. При биохимическом исследовании крови на 6 сутки послеоперационного периода авторами были установлены достоверно более высокие концентрации в плазме альбумина и преальбумина, достоверное снижение активности АлАт, АсАт, ЛДГ в группе пациентов, получавших Lipoplus. Аналогично количество инфекционных осложнений и длительность госпитализации были достоверно ниже у пациентов, получавших Lipoplus по сравнению с пациентами, получавшими парентеральное питание с LCT-жировыми эмульсиями.

В клинико-экспериментальных исследованиях, проведенных под руководством K. Takagi (2001), A. Heller (2002, 2004), E. Tseikos (2004) и M. Seukal (2007), были продемонстрированы такие важные качества жировых эмульсий с ω-3 жирными кислотами как отсутствие влияния на систему гемостаза, снижение выраженности ССВР, гепато-и панкреатопротективный эффект, снижение иммуносупрессивного эффекта адъювантной химио- и лучевой терапии.

Резюмируя вышеприведенные данные, необходимо заключить, что применение жировых эмульсий в онкологии и онкохирургии является неотъемлемой частью показанной значительному числу пациентов парентеральной нутритивной поддержки. При этом жировые эмульсии выступают в качестве энергоносителей, средства иммунонутритивной поддержки, оптимизируя течение ближайшего послеоперационного периода, а также в качестве в качестве средств специфической терапии, обладающих  собственной противоопухолевой активностью и потенцирующих действие химиотерапевтических препаратов. Проведенные экспериментальные и клинические исследования убеждают нас в том, что приведенные позитивные качества в наибольшей степени характерны для жировых эмульсий, содержащих в своем составе МСТ/LCT-жирные кислоты и ω-3 жирные  кислоты.