Ординаторская отделения
Врач-хирург, хирург-онколог, к.м.н. Тимошкин Сергей Павлович
Врач-хирург, хирург-онколог, колопроктолог, к.м.н. Клишин Иван Михайлович
Врач-хирург, хирург-онколог, к.м.н. Головин Роман Анатольевич
Врач-хирург Репин Дмитрий Ильич
Заведующий 1 хирургическим отделением Калиниченко Александр Юрьевич

На протяжении последних десятилетий лидирующее положение в арсенале лекарственных препаратов для неотложной хирургической гастроэнтерологии традиционно занимают средства антисекреторной терапии. Это вполне закономерно, поскольку в большинстве случаев важным звеном патогенеза острых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта является повышенная желудочная секреция. В одних случаях гиперацидное состояние и кислотно-пептическая агрессия служат основной причиной повреждения (язвенная болезнь желудка и ДПК, осложненная кровотечением или перфорацией), в других - производящим фактором, вызывающим острое эрозивно-язвенное поражение пищевода, желудка и ДПК на фоне локальной гипоксии или приема НПВП (стресс-язвы, нестероидная гастропатия, эрозивные эзофагит, гастрит, бульбодуоденит). Наконец, гиперацидное состояние способно опосредованно влиять на патологический процесс в функционально смежных органах (острый панкреатит, панкреонекроз). Доля пациентов, нуждающихся в антисекреторной терапии, среди всех больных, поступающих в хирургическую клинику по экстренным показаниям, оказывается весьма существенной.

Перечень антисекреторных препаратов, применяемых отечественными специалистами, очень велик, но в условиях неотложной помощи он оказывается на несколько порядков меньше. Это объясняется исключительно высокими требованиями к антисекреторным препаратам в условиях ургентной хирургии, когда есть угроза для жизни, наиболее часто - при гастродуоденальных язвенных кровотечениях. В такой ситуации необходимо достижение максимального и длительного антисекреторного эффекта в кратчайшие сроки. Идеальный антисекреторный препарат для неотложной гастроэнтерологии должен обеспечить:

высокую биодоступность, повышение интрагастрального рН более 4 в 1-й час от введения;

гарантированное сохранение гипоацидного состояния в течение первых 3-4 сут терапии при введении в постоянной дозе;

отсутствие воздействия на микроциркуляцию и объемный кровоток в гастродуоденальной зоне;

минимум побочных эффектов.

Высокую биодоступность антисекреторного препарата определяет возможность парентерального введения. В условиях нарушения моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта при острой кровопотере или перитоните, в послеоперационном периоде (ушивание перфоративной язвы), при необходимости динамического эндоскопического контроля парентеральное введение препаратов становится единственно возможным.

Первым представителем современных антисекреторных препаратов для парентерального введения был препарат группы М1-холинолитиков пирензепин (Гастроцепин®). В настоящее время в России в большинстве случаев используются два антисекреторных препарата для парентерального введения: оригинальный ингибитор протонной помпы омепразол (Лосек®) и представитель группы Н2-блокаторов фамотидин (Квамател®). В 2005 г. фармацевтическая компания AstraZeneca зарегистрировала в России препарат эзомепразол (Нексиум®) для внутривенного введения. Доказано принципиальное превосходство ингибиторов протонной помпы для внутривенного введения над антисекреторными средствами других групп по скорости достижения гипоацидного состояния, длительности и стабильности антисекреторного эффекта и клинической эффективности.

Фармакодинамика антисекреторных препаратов

Кратко остановимся на концептуальных моментах регуляции секреции хлористоводородной кислоты фундальными железами желудка, так как эта информация важна для понимания механизмов действия антисекреторных препаратов.

Конечной целью любого из регуляторных механизмов является воздействие на так называемую протонную помпу - Н+/К+-АТФазу - фермент, находящийся в апикальной мембране париетальных клеток, обращенной в просвет желудочной ямки, и доставляющий в просвет канальцев париетальной клетки ионы водорода в обмен на ионы калия. Синхронно в просвет канальцев париетальной клетки по ионообменным каналам выходят ионы хлора. Любопытно, что активный транспорт водорода с помощью протонной помпы против градиента концентрации обеспечивает превышение интрагастральной концентрации этих ионов над их концентрацией в плазме крови в один миллион раз. Регулирование активности Н+/К+-АТФазы происходит при воздействии на фермент молекулы цАМФ или ионов кальция, являющихся вторичными мессенджерами при активации холинорецепторов, гистаминорецепторов или гастриновых рецепторов.

По I. Modlin и G. Sachs (1998), в регуляции секреции хлороводородной кислоты париетальными клетками фундальных желез участвуют как холинергическая и адренергическая нервная система, так и локальные пептидергические, эндокринные и паракринные механизмы. Важнейшими физиологическими стимуляторами секреции хлористоводородной кислоты являются ацетилхолин, гастрин и гистамин. Ингибирующее влияние на продукцию хлористоводородной кислоты оказывают соматостатин, простагландины, эпидермальный фактор роста. На мембране париетальных клеток находятся рецепторы, инициирующие деятельность Н+/К+-АТФазы - М3-холинорецепторы, активируемые ацетилхолином; Н2-гистаминорецепторы, активируемые гистамином, G-рецепторы, активируемые гастрином, а также ингибирующие деятельность Н+/К+-АТФазы: рецепторы простагландинов, рецепторы соматостатина. Помимо непосредственного воздействия на париетальную клетку, указанные медиаторы реализуют свой регуляторный потенциал посредством активации рецепторов на ECL-клетках (М1-холинорецепторы, G-рецепторы), являющихся основными продуцентами гистамина, на G-клетках (М1, 3, 5-холинорецепторы, рецепторы к соматостатину), вырабатывающих гастрин, и на D-клетках (М2, 4-холинорецепторы, гастриновые рецепторы, рецепторы к соматостатину), продуцирующих соматостатин.

Принципиальная цель антисекреторной терапии - ингибирование синтеза хлористоводородной кислоты париетальными клетками фундальных желез желудка. Хлористоводородная кислота, являясь главным компонентом желудочного сока, обеспечивает трансформацию пепсиногена в пепсин, денатурацию белковых соединений и поэтому считается основным фактором агрессии для слизистой оболочки желудка и ДПК. Классическая формула начала XX века «нет кислоты - нет язвы» не утратила актуальности: механизм действия наиболее эффективных противоязвенных препаратов направлен на борьбу с кислотностью. Для описания кислотопродуцирующей функции желудка используют следующие критерии (по Е. Ю. Линар, 1968; А. С. Логинову, А. А. Ильченко, 1995).

I. Modlin (1995) полагает, что повышение рН на 1, 0 при использовании антисекреторных препаратов эквивалентно уменьшению продукции хлористоводородной кислоты на 90% и снижению интрагастральной концентрации ионов водорода в 10 раз.

Ингибировать продукцию хлористоводородной кислоты париетальными клетками возможно несколькими способами: непосредственным блокированием фермента Н+/К+-АТФазы; блокированием М-холинорецепторов и Н2-рецепторов париетальной клетки с угнетением синтеза или высвобождения вторичных мессенджеров (цАМФ или ионы кальция) и опосредованным торможением Н+/К+-АТФазы; инактивацией ECL-клеток и G-клеток с угнетением синтеза гистамина и гастрина. Эти механизмы и лежат в основе действия антисекреторных препаратов.

Современные антисекреторные препараты

М1-холинолитики. М-холинолитики были одними из первых препаратов для лечения пациентов с язвенной болезнью. «Прародителями» этой группы лекарственных средств были экстракт белладонны и атропин, на протяжении десятилетий служившие базисом противоязвенной терапии. Тем не менее, колоссальное количество серьезных побочных эффектов, непосредственно и закономерно связанных с влиянием препаратов на сердце, бронхи, сосуды, рецепторы головного мозга, заставляло вести поиск новых лекарственных средств. Так появились платифиллин и метацин, дающие менее выраженные побочные эффекты, но принципиально уступающие атропину по выраженности антисекреторного действия. Как и атропин, платифиллин и метацин являются неселективными М-холинолитиками, т. е. оказывают блокирующее действие на М1-, М2- и М3-холинорецепторы. Избирательное действие на М1-холинорецепторы оказывает пирензепин, избирательно ингибируя секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва. Препарат подавляет желудочную секрецию, вызванную условно-рефлекторной стимуляцией, растяжением дна желудка и аминокислотами, без влияния на моторно-эвакуаторную функцию желудка. Угнетение секреции хлористоводородной кислоты пирензепином опосредованное. Пирензепин блокирует М1-холинорецепторы, находящиеся на мембране ECL-клеток, и тем самым ингибирует выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлороводородной кислоты париетальными клетками. Непосредственно на париетальные клетки пирензепин не действует, поскольку на их мембране находятся только М3-холинорецепторы, а М1-холинорецепторов нет. По строению пирензепин представляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью препарат отличается высокой гидрофильностью, что обусловливает, с одной стороны, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, слабо выраженные межиндивидуальные колебания показателей абсорбции, распределения и элиминации препарата, а с другой - низкую биодоступность. Пирензепин гораздо слабее, чем атропин, подавляет секрецию хлористоводородной кислоты, при этом не влияя на количество защитной желудочной слизи. Изучение подавления желудочной секреции пирензепином показало снижение секреции натощак у пациентов с язвенной болезнью как желудка, так и ДПК. Базальная секреция снижалась у 62, 9% больных с язвой желудка и у 64, 3% с язвенной болезнью ДПК, стимулированная - соответственно у 51, 8 и 71, 4% пациентов. При приеме 2 раза в сутки гастроцепин в равной степени снижает и дневную, и ночную секрецию. Следует отметить, что если атропин у пациентов с язвенной болезнью вызывает заметное повышение концентрации гастрина в крови, то пирензепин достоверно ее снижает во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или аминокислотами. Было отмечено, что пирензепин усиливает защитные свойства слизи только в межпищеварительную фазу функционирования желудка: в желудочной слизи, взятой натощак и отражающей межпищеварительные процессы, отмечено увеличение содержания фукозы и N-ацетилнейраминовой кислоты, а в базальных порциях (механическая стимуляция секреции) увеличение продукции указанных компонентов слизи было менее выраженным, а в стимулированных продукция слизи не менялась вообще. Пирензепин увеличивает объемную скорость кровотока в слизисто-подслизистом слое гастродуоденального комплекса. Пирензепин увеличивает кровоток в зависимости от дозы, что можно объяснить участием мускариновых рецепторов как в вазоконстрикции, так и в вазодилатации. Предполагается, что препарат избирательно тормозит функцию М1-рецепторов, принимающих участие в вазоконстрикции. Информация о влиянии пирензепина на тонус нижнего пищеводного сфинктера и тонус привратника весьма противоречива. Приводятся данные о том, что при внутривенном введении препарата пациентам с кардиоспазмом в дозе 10 мг через 4 мин происходит достоверное снижение давления в нижнем пищеводном сфинктере в течение примерно 50 мин. При приеме препарата внутрь такого эффекта не наблюдалось.

Однако, по другим данным, гастроцепин снижает давление в нижнем пищеводном сфинктере, замедляет глотательные движения пищевода, эвакуацию из желудка и моторику ДПК. Пирензепин снижает объем базальной секреции поджелудочной железы и содержание химотрипсина, не влияя на концентрацию бикарбонатных ионов. Последнее обстоятельство можно считать очень важным для лечения как заболеваний ДПК, так и поджелудочной железы. Необходимо помнить о возможности образования антител к препарату со снижением эффективности при его длительном применении. Таким образом, M1-холинолитики можно использовать при повышенной желудочной секреции, особенно при доказанной ваготонии. Для препарата, сходного по структуре с трициклическими антидепрессантами, совершенно закономерны побочные эффекты в виде сухости во рту, вестибулярных расстройств, нарушения аккомодации, сонливости.

Несмотря на то что антисекреторная активность M1-холинолитиков во многом уступает активности Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы, пирензепин весьма длительное время использовали в неотложной хирургии именно благодаря возможности его парентерального введения. Исторически путь фармацевтического воздействия на мускариновые рецепторы оказался наиболее ранним. В настоящее время, как справедливо подчеркивает Н. А. Яицкий (2002), неселективные и селективные М-холиноблокаторы фактически утратили свое первоначальное значение в лечении гастродуоденальных язв и их осложнений. М1-холинолитики вытеснены препаратами, действующими на молекулярном уровне и блокирующими субклеточные процессы, - блокаторами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы.

Н2-блокаторы. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Н2-блокаторы) остаются одним из самых популярных лекарственных препаратов для терапии кислотозависимых заболеваний. В 70-е и 80-е годы XX века Н2-блокаторы совершили переворот в гастроэнтерологии, заставив пересмотреть сложившиеся концепции фармацевтического потенциала в лечении язвенной болезни. С внедрением в клиническую практику Н2-блокаторов появилась возможность если не излечения от язвенной болезни, то по крайней мере достижения ее стойкой ремиссии. Терапия Н2-блокаторами, именуемая многими «медикаментозной ваготомией», заставила также пересмотреть показания к оперативному лечению язвенной болезни. С одной стороны, сужены до минимума показания к плановым операциям, а с другой - поставлена под сомнение целесообразность вмешательств, представляющих собой различные варианты ваготомии. Появление в клинической практике блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов обязано ряду научных открытий. В начале XX века физиолог Н. Dale выделил из спорыньи биологически активное вещество, идентифицированное как бета-имидазолилэтиламин и позже получившее наименование «гистамин». В 1936 г. Н. Dale за серию экспериментальных исследований, установивших связь между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка, был удостоен Нобелевской премии. Значительно позднее, в 1972 г. , фармаколог J. Black выявил Н2-гистаминовые рецепторы в желудке и выделил вещество, избирательно действующее на Н2-рецепторы и не влияющее на H1-рецепторы, - буримамид. Это вещество ингибировало желудочную секрецию, стимулированную пентагастрином и гистамином, что позволило определить гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и разработку лекарственных средств, блокирующих их, J. Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.

По химическому строению Н2-блокаторы можно рассматривать как модифицированные производные гистамина. Различие заключается в модифицированной боковой цепи имидазольной части молекулы Н2-блокаторов. Действие Н2-блокаторов основано на конкурентном по отношению к гистамину воздействии на Н2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Ингибирование секреции хлористоводородной кислоты Н2-блокаторами опосредовано и обусловлено инактивацией аденилатциклазы париетальной клетки при блокировании Н2-рецепторов. Инактивация аденилатциклазы в свою очередь приводит к уменьшению концентрации цАМФ в париетальной клетке и резкому снижению активности Н+/К+-АТФазы, что в конечном счете и приводит к снижению секреции ионов водорода в просвет канальцев париетальной клетки. Н2-блокаторы ингибируют как стимулированную, так и базальную желудочную секрецию. Значительно меньше угнетается секреция пепсина.

Несмотря на то что первые представители Н2-блокаторов были синтезированы уже в 1972 г. , их широкое клиническое применение ограничивалось рядом серьезных побочных эффектов. Так, циметидин может вызывать гинекомастию (в результате стимуляции секреции пролактина) и нарушение толерантности к глюкозе (из-за снижения концентрации инсулина в плазме). Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов, что может приводить к снижению либидо и потенции; может оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз) ; взаимодействует с системой цитохрома Р450; способен вызывать повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, давать кардиотоксические эффекты и оказывать иммуносупрессивное действие. В связи с этим описание циметидина в различных руководствах - не более чем дань истории, а сам препарат в клинической практике сейчас практически не применяется.

В настоящее время терапия Н2-блокаторами в большинстве случаев проводится фамотидином. Широкое парентеральное применение фамотидина в неотложной хирургической гастроэнтерологии в 90-е годы XX века связано с относительно хорошей переносимостью этого препарата. Фамотидин не оказывает гепатотоксического действия, не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервно-психических нарушений. Антисекреторная активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. По данным J. L. Smith (1997), у здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94 и 97%. Продукция хлористоводородной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 41-90%. Длительность действия препаратов этой группы определяется силой связывания с Н2-рецепторами гистамина. У фамотидина эта связь наиболее прочная, поэтому среди блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов он обеспечивает самое длительное снижение базальной секреции - примерно в течение 12 ч, что позволяет использовать невысокие дозы препарата и доводить кратность его приема до 1 раза в сутки на ночь.

К сожалению, некоторые пациенты резистентны к Н2-блокаторам. Это 15-25% всех больных язвенной болезнью, а по данным лекарственной пробы с ранитидином с внутрижелудочной рН-метрией, такое явление наблюдалось у 11, 5% больных язвенной болезнью ДПК и хроническим гастродуоденитом. Эффективность Н2-блокаторов неодинакова у различных групп пациентов. В частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение.

Ингибиторы протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - блокаторы Н+/К+-АТФазы париетальной клетки - занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию хлористоводородной кислоты, и являются «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний. По химической структуре ИПП относятся к производным бензимидазола. Сами ИПП, являющиеся слабыми основаниями, при нейтральном значении рН неэффективны, но в кислой среде канальцев париетальных клеток (только при рН ниже 4, 0) производные бензимидазола превращаются в активную форму - сульфенамид, который необратимо, путем образования ковалентных дисульфидных мостиков, взаимодействует с SH-группами Н+/К+-АТФазы мембран париетальных клеток, приводя к изменению конформации и подавлению активности фермента, тем самым прекращая секрецию ионов водорода в просвет желудка. Этим обстоятельством объясняется высокая избирательность действия ИПП именно на париетальные клетки, где имеется кислая среда для образования сульфенамида, происходящего в течение 2-4 мин. Секреция париетальными клетками ионов водорода восстанавливается только после синтеза в их мембране новых молекул Н+/К+-АТФазы, на что уходит 18-20 ч. Очевидно, что воздействие ИПП на процесс секреции ионов водорода определяет подавление этими лекарственными препаратами кислотообразования, не зависящее от стимуляции или блокирования холинергических, гастриновых и гистаминовых рецепторов париетальной клетки.

В 1974 г. был синтезирован опытный образец, а в 1975 г. появился первый промышленный образец ИПП - тимопразол. В 1979 г. был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов - пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол. ИПП способны к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции хлороводородной кислоты париетальными клетками в течение 24 ч и более. Антисекреторный эффект при однократном приеме ИПП внутрь достигает максимума через 2-3 ч и снижается к концу третьих суток. Подавление продукции хлороводородной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных влияний или присутствия в просвете желудка аминокислот, т. е. как в I, так и во II фазу желудочной секреции. Длительная терапия ИПП не приводит к возникновению толерантности, после отмены препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, ИПП обеспечивает функциональную кумуляцию, т. е. длительное последействие, когда «накапливается» эффект, а не препарат. Возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4-5-го дня после окончания терапии.

В отличие от других антисекреторных препаратов, ИПП не дают выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В связи с этим еще в 1988 г. ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Однако добиться репарации язвенного дефекта можно не только и не столько продолжительным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, сколько применением лекарственных средств, способных поддерживать уровень внутрижелудочного рН выше 4, 0 в течение заданного времени. Многочисленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального рН выше 4, 0 не менее 18-20 ч в сутки хроническая язва ДПК переходит в стадию белого рубца во всех случаях за 4 нед, а хроническая язва желудка - за 8 нед. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой оболочки пищевода, вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 ч в сутки. Добиться гарантированного по силе и продолжительности снижения желудочной секреции позволяет только ИПП.

При сопоставлении разных групп лекарственных препаратов большинство исследователей указывают на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н2-блокаторов в 5-10 раз. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80-98%, а прием Н2-блокаторов - только на 50-75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиническая ремиссия была достигнута у 72% пациентов с язвенной болезнью ДПК и у 66% пациентов с язвенной болезнью желудка. В аналогичной ситуации при применении Н2-блокаторов клиническая ремиссия наблюдалась в 56 и 41% случаев соответственно.

Кроме избыточной продукции хлористоводородной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и ДПК и в патогенезе гастродуоденальных язв занимает инфекционный фактор. В 1983 г. в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был идентифицирован микроорганизм, впоследствии получивший название Helicobacter pylori (HP), обитающий на поверхности слизистой оболочки в агрессивной кислой среде. Этот микроорганизм признан основной причиной воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Для лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией HP, необходима эрадикация возбудителя (полное уничтожение микроорганизма с поверхности слизистой оболочки). После исчезновения HP с поверхности желудка происходят репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки. Для эрадикации в настоящее время используют комбинированную терапию, направленную на снижение кислотообразующей функции желудка и уничтожение HP на поверхности слизистой оболочки. В качестве антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии первой и второй линий как у взрослых, так и у детей применяют ИПП, например омепразол (Лосек®), эзомепразол (Нексиум®). Очевидно, что сами по себе эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью in vivo, при инфекции HP их действие направлено только на изменение внутрижелудочного рН. Под воздействием ИПП снижается продукция хлористоводородной кислоты, что приводит к резкому повышению рН в антральном отделе желудка. Для защиты от воздействия кислоты вегетативные формы HP на поверхности слизистой оболочки выделяют аммиак. В нейтральной среде эти бактерии погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Бактерии, которые сохранились в фундальном отделе в виде кокков, при повышении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (например, препаратов висмута). Таким образом, ИПП, не оказывая прямого влияния на HP, создают условия для воздействия на них антибиотиков. Сочетание омепразола с макролидами (кларитромицином) повышает биодоступность препаратов обеих групп, что усиливает воздействие макролида на HP. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (7 дней) являются схемы лечения с ИПП и макролидами.

По данным С. И. Пиманова (2000), эффективность тройной терапии в плане эрадикации HP достигает 90%. Квадротерапия, показанная при штаммах HP, устойчивых к известным антибиотикам, обеспечивает эрадикацию в 98% (при сохранении чувствительности к метронидазолу) и в 82% случаев (при резистентности к метронидазолу). Эффективность схем эрадикационной терапии, включающих в качестве антисекреторного препарата Н2-блокатор, не превышает 50%. Такие схемы не рекомендуются Маастрихтским консенсусом.

ИПП обладают неодинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективностью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисекреторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном приеме внутрь 40 мг, установил, что рН выше 4, 0 в желудке при приеме омепразола или рабепразола сохраняли 14 ч, при приеме ланзопразола - 12 ч, пантопразола - 10 ч. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, Н. Lauritsen (2003), R. Miner (2003), G. Armstrong (2004) расположили препараты по мере уменьшения антисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрального рН выше 4) и по снижению клинической эффективности в последовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол.

Поворотным моментом в истории ИПП стал выпуск компанией AstraZeneca лекарственной формы омеиразола (Лосек®) для внутривенного введения. Это сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, наконец, в случае кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола обеспечивает дозозависимое угнетение секреции хлористоводородной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0, 3 л/кг, среднее время полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 мин. При внутривенном введении биодоступность омепразола равна 100%, т. е. все молекулы лекарственного вещества достигают париетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола равна соответственно 39 и 20 мин. Для стойкого и длительного повышения интрагастрального рН лучше применять постоянную инфузию препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий (1-2 ч), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводят постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет постоянно поддерживать рН в желудке выше 6, 0.

Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола показал преимущества препарата, прежде всего при угрожающем жизни осложнении гастродуоденальных язв - остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что омепразол значительно эффективнее циметидина и фамотидина в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения числа повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 ч после болюсного введения омепразола внутрижелудочный рН был выше 6, 0 и оставался на этом уровне в течение суток. После болюсного введения фамотидина внутрижелудочный рН достигал 4, 5 только через 5 ч и имел тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения. При кровотечениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв наиболее эффективен омепразол при внутривенном введении. Наименьшая эффективность при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях различной этиологии (за исключением острых язв) отмечена у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наиболее эффективно сочетанное применение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразола в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. При терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина нестабильный гемостаз отмечен примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о достоверно меньшей эффективности этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. Различную эффективность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку их парентеральное введение в адекватных дозах позволяет поддерживать интрагастральный рН выше 4, 0 в течение 48-72 ч у большинства больных, чего достаточно для исключения влияния кислотно-пептического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы. Обычно 80 мг омепразола вводят однократно внутривенно болюсно в течение 15-20 мин, а затем внутривенно через инфузомат со скоростью 4-8 мг/ч в течение 96 ч.

Возможности антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях

В настоящее время необходимость применения противоязвенных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях общепризнана. Использование антисекреторных средств обосновывается повышенной секреторной активностью желудка и ведущей патогенетической ролью кислотно-пептического фактора в прогрессировании фибриноидного некроза с повреждением сосудов дна и стенок язвенного кратера, развитием геморрагии и ее рецидива. Кровяной сгусток может стать полноценным, плотно фиксированным к стенке сосуда тромбом только при интрагастральном рН не ниже 4, 0. При меньших значениях рН нарушается ретракция кровяного сгустка, а окклюзия сосуда нестабильная. Таким образом, именно антисекреторные препараты, создающие адекватные условия для тромбирования аррозированных сосудов язвенного кратера, являются важнейшими средствами гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Большое сомнение вызывает реальная эффективность гемостатиков (е-аминокапроновая кислота, апротинин) у пациентов с возникшими на фоне кровотечения гиперкоагуляционным синдромом и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома.

В. McDougall (1977) и М. Bubrick (1978) впервые показали эффективность Н2-блокаторов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, принципиально превосходящую таковую антацидных препаратов. И. И. Затевахин и соавт. (2001) при динамической рН-метрии у пациентов, принимавших холинолитики и антациды, отметили повышение рН с 1, 5 лишь до 2, 2. При лечении фамотидином значение рН повышалось с 1, 4 до 5, 2 в те же сроки. По мнению большинства авторов, лечение Н2-блокаторами показано при кровотечениях как из хронических, так и из острых язв. S. Olivero и соавт. (1981) и R. Spisni (1986) утверждали, что терапия Н2-блокаторами гарантирует окончательную остановку кровотечения без его рецидива. Однако R. Collins и соавт. (1985) показали, что эти препараты способны уменьшить риск рецидива кровотечения лишь на 10%, а необходимость оперативного гемостаза - на 20%. Наконец, Н. McElwee (1979) клинически и В. Ryberg (1990) в эксперименте выявили отсутствие достоверной разницы в эффективности антацидов и Н2-блокаторов, а Р. Hastings (1985) и М. Poleski (1986) вообще указали на большую эффективность антацидов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. При изолированном применении Н2-блокаторов рецидивы гастродуоденальных язвенных кровотечений могут достигать 20%. R. Walt и соавт. (1992) в проспективном рандомизированном исследовании показали отсутствие достоверной разницы в частоте рецидивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений и летальности у больных, получавших Н2-блокаторы и плацебо. Малоизвестным, но, очевидно, клинически весьма значимым следствием применения Н2-блокаторов является углубление гипоксии желудочной и дуоденальной стенки при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, что было показано в экспериментах R. Hinder и соавт. (1988) и подтверждено в клинических условиях F. Corragio и М. Okada (1984). И. И. Затевахин и соавт. (2001) при полярографии слизистой оболочки антрального отдела желудка отметили достоверное снижение рО2 при инфузии фамотидина, максимально выраженное на 2-е сутки после начала лечения и нивелирующееся лишь к 20-м суткам. Авторы, на основании известной взаимосвязи механизма секреции и кровотока желудочной стенки, регулируемых гистамином и гастрином, предположили закономерное возникновение (усиление) локальной гипоксии желудочной стенки. Однако комментарии на этот счет в аннотациях компаний-производителей Н2-блокаторов отсутствуют.

По мнению большинства исследователей, наиболее эффективными ингибиторами желудочной секреции следует считать производные бензимидазола - ИПП (омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансопразол, пантопразол). ИПП свойственна функциональная кумуляция, т. е. накопление эффекта, но не самого препарата. После однократного приема препаратов антисекреторный эффект сохраняется от 24 ч до 4 сут. Прием ИПП не сопровождается феноменом тахифилаксии, весьма характерным для Н2-блокаторов.

К антисекреторным средствам вообще и к ИПП в частности при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях предъявляются особые требования: максимально быстрое развитие гипо- и анацидного состояния (желательно «на кончике иглы») и возможность парентерального введения препарата. Очевидно, что оба условия тесно связаны между собой. Попытки введения внутрь препаратов этой группы при язвенных кровотечениях, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий (Ефименко Н. А. и др. , 2004), изначально лишены всякого смысла. Во-первых, необходимо поддерживать просвет желудка и ДПК «в чистоте» для обеспечения информативности динамического эндоскопического контроля. Во-вторых, ИПП являются кислотонеустойчивыми, поэтому активную субстанцию ИПП приходится заключать в капсулу или кишечнорастворимую таблетку. Введение незащищенной активной формы ИПП в просвет желудка закономерно приводит к ее инактивации. В-третьих, всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, а резко сниженная вследствие кровопотери моторная активность гастродуоденального комплекса заметно снижает биодоступность ИПП. Таким образом, для антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях является единственно приемлемо парентеральное введение лекарственных средств. До недавнего времени единственным препаратом, объединяющим и возможность парентерального введения, и максимальный антисекреторный эффект, был омепразол (Лосек®) для внутривенного введения.

В настоящее время активно изучаются возможности использования синтетического аналога соматостатина - октреотида - для медикаментозного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Работами A. Avgerinos (1995), D. Freitas (2000), В. Erstad (2001) было показано мощное ингибирующее влияние октреотида на желудочную секрецию. Оно обусловлено как непосредственным тормозящим действием соматостатина на обкладочные клетки, так и паракринным ингибированием высвобождения гастрина из G-клеток. При постоянной инфузии препарата в дозе 250 мкг/кг у всех больных с исходной желудочной гиперсекрецией рН повышается с 1, 3-1, 5 до 5, 6-6 в течение суток. Клиническая эффективность октреотида показана в работах Y. Watanabe (1988), К. Sommerville и соавт. (1990). Гемостатический эффект при легких и среднетяжелых кровотечениях из хронических язв был достигнут в 88-100% случаев, при тяжелых кровотечениях - в 55-62%, при кровотечениях из острых язв - в 90% случаев. И. И. Затевахин и соавт. (2001) считают, что достигаемое при введении октреотида значение рН 6, 0-6, 3 достаточно для профилактики рецидива кровотечения. Не указывая на связь возникновения рецидива кровотечения с развитием локальной ишемии, автор все же отмечает возникающую при введении октреотида заметную редукцию спланхнического кровотока, составляющую при среднетерапевтической дозе 28% нормального значения и нарастающую при повышении дозы препарата. Вместе с тем F. Leung и соавт. (1989) при лазерной доплеровской флоуметрии не выявил достоверных изменений перфузии слизистой оболочки желудка на фоне терапии октреотидом.

Главными критериями клинической эффективности антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях являются отсутствие рецидива кровотечения и состояние стабильного гемостаза. Нестабильный гемостаз на фоне терапии ингибиторами желудочной секреции наблюдается у 21, 9% пациентов. При этом наблюдается обратная зависимость между интенсивностью кровотечения и эффективностью антисекреторной терапии в целом. Кроме того, эффективность антисекреторных препаратов различается у пациентов с различным морфологическим субстратом гастродуоденального кровотечения. Эти факты отражают зависимость стабильности гемостаза после антисекреторной терапии от интенсивности первичного кровотечения и его морфологического субстрата. Вместе с тем изолированное применение антисекреторных препаратов не может гарантировать окончательного, стабильного гемостаза, особенно при максимальной (III степени) угрозе повторного кровотечения, поскольку в этих условиях антисекреторная терапия проводится при критическом для рецидива геморрагии нарушении кислородного режима и активации свободнорадикального окисления в ткани язвы. В этой ситуации даже самое эффективное подавление желудочной секреции на фоне прогрессирующей локальной ишемии и окислительного стресса с формированием очагов ишемического некроза в ткани язвы не может гарантировать надежный гемостаз.

Принципиально иными возможностями обладает антисекреторная терапия при умеренной (II степень) угрозе рецидива кровотечения, когда ишемическое повреждение ткани язвы в виде некробиоза обратимо, или при минимальной (I степень) угрозе рецидива, когда ишемическое повреждение в ткани язвы вообще не выражено. Именно в предотвращении перехода некробиотических изменений в некроз заключается основная функция антисекреторных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Эффективное подавление секреции должно рассматриваться как самодостаточное лечебное мероприятие при минимальной (I степень) угрозе рецидива кровотечения. Оно позволяет избежать неотложного вмешательства при угрозе рецидива кровотечения II степени и становится обязательной частью предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной (III степень) угрозе рецидива язвенного кровотечения.

Антисекреторная терапия должна по меньшей мере не усугублять предшествующую локальную гипоксию. Исключение кислотно-пептического фактора, инициирующего острое гастродуоденальное язвенное кровотечение, гарантирует повышение рН желудочного сока выше 6, 0 в течение наиболее вероятного периода развития рецидива кровотечения - 24-72 ч от начала терапии. Гарантированное состояние желудочной гипосекреции в указанный период отмечено только при инфузии омепразола: через 72 ч от начала терапии рН в теле желудка был выше 6, 0. В то же время на фоне терапии фамотидином уже через 48 ч значение рН в теле желудка приближалось к 3, 0, а через 72 ч от начала терапии рН в теле желудка был ниже 2, 5. Феномен тахифилаксии, резко снижающий эффективность Н2-блокаторов, отмечен многими исследователями. В течение первых 12 ч терапии, когда происходит 30, 4% всех рецидивов язвенных кровотечений, рН в теле желудка при применении как внутривенной формы омепразола, так и фамотидина был выше 5, 0. В связи с этим совершенно по-новому представляется причина различия клинической эффективности антисекреторных средств - неодинаковое влияние препаратов на кислородный режим и процессы свободнорадикального окисления в ткани язвы. При кровопотере различной тяжести, при разных морфологических субстратах язвенных кровотечений максимальные нарушения кислородного режима и окислительно-восстановительного потенциала в ткани язвы отмечены при введении фамотидина, а минимальные изменения - на фоне внутривенной терапии омепразолом. Таким образом, максимальное прогрессирование ишемии ткани язвы с активацией процессов свободнорадикального окисления происходит при изолированном использовании фамотидина. Явления ишемии и активации оксидаз в ткани язвы минимальные при внутривенном введении омепразола изолированно или в комбинации с октреотидом. Различное влияние фамотидина и омепразола на кислородный режим и активность оксидаз в ткани можно объяснить особенностями их фармакодинамики.

Известно, что антисекреторное действие препаратов обоих классов объясняется в конечном счете блокированием Н+/К+-АТФазы. Однако если ИПП действуют непосредственно на этот фермент, то ингибирование активности Н+/К+-АТФазы Н2-блокаторами осуществляется опосредованно, через активацию Н2-рецепторов, аденилатциклазного каскада, приводящего к образованию цАМФ, ингибирующей протонную помпу. Возможно, развитие толерантности к Н2-блокаторам с постепенным снижением их антисекреторного эффекта в течение 24-72 ч при постоянном парентеральном введении обусловлено именно опосредованным действием препаратов этого класса и истощением резерва мессенджеров (цАМФ) для Н+/К+-АТФазы. Помимо мембраны париетальных клеток, Н2-рецепторы присутствуют на мембране гладкомышечных клеток артерий подслизистого и мышечного слоев стенки желудка и ДПК. Активация Н2-рецепторов гистамином приводит к выраженной дилатации этих артерий и усилению гемоперфузии желудочной и дуоденальной стенки (Коморовский Д. И. , Ковальчук Л. А. , 1984). Соответственно возникающие при блокированных Н2-рецепторах снижение артериального притока в стенку гастродуоденальной зоны (Tsukamoto Y. et al. , 1987), гипоксия и активация связанных с ней процессов свободнорадикального окисления - закономерное действие Н2-блокаторов. Это объясняет снижение рО2тк и повышение Eh в ткани язвы при применении фамотидина, а следовательно, объясняет и его меньшую эффективность по сравнению с внутривенной инфузией омепразола для достижения стабильного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях.

Особенности антисекреторной терапии при НПВП-индуцированных гастродуоденальных язвах,

осложнённых кровотечением

Если при кровотечениях из хронических гастродуоденальных язв необходимость антисекреторной терапии в большинстве публикаций не подвергается сомнению, то в случае острых, в том числе лекарственных язв эффективность и целесообразность такого лечения вызывает споры. Т. Е. Полунина и соавт. (1999), С. А. Чернякевич и соавт. (1999), G. Rodriguez et al. (1998), W. Wright (1999) отмечают, что далеко не все препараты, которые применяются при лечении пептической язвы, эффективны при язве, вызванной НПВП. Н2-блокаторы, ИПП в большей или меньшей степени снижают выработку хлористоводородной кислоты, однако основной причиной формирования язв у пациентов, принимающих НПВП, является не соляная кислота, а локальный дефицит простагландинов PgE1. В связи с этим в лечении НПВП-индуцированных язв наиболее эффективен синтетический аналог PgE1 - мизопростол. В многочисленных исследованиях показано, что мизопростол обеспечивает репарацию язвенного дефекта более чем в 90% случаев при язвах желудочной и дуоденальной локализации. Антисекреторная терапия, прежде всего ИПП, может быть эффективной только при встречающейся лишь в 25% случаев дуоденальной локализации НПВП-язв. Большинство авторов подчеркивают необходимость и возможность профилактики осложнений НПВП-язв мизопростолом, но выбор патогенетически обоснованного метода медикаментозного лечения осложненных кровотечением НПВП-язв в литературе не освещен.

Антисекреторная терапия при осложненных кровотечением НПВП-индуцированных язвах заслуживает отдельного рассмотрения ввиду характерных для данной патологии моментов. Лечение НПВП-индуцированных язв желудка и ДПК является еще одним ярким примером патогенетически обоснованного варианта медикаментозного воздействия. Патогенез НПВП-индуцированного гастродуоденального повреждения можно представить как результат агрессивного воздействия кислотно-пептического фактора желудочного сока на слизистую оболочку желудка и ДПК со сниженной резистентностью вследствие системного угнетения ЦОГ-1 и дефицита в слизистой оболочке PgE1. Соответственно можно препятствовать прогрессированию НПВП-индуцированного повреждения, нивелируя кислотно-пептическую агрессию (антисекреторная терапия) либо замещая дефицит простагландинов (синтетический аналог PgE1 мизопростол).

Назначение антисекреторных препаратов, блокирующих выработку хлористоводородной кислоты, основано на снижении активности пепсина или его инактивации при повышении интрагастрального рН до 4, 0 и выше, что приводит к снижению агрессивных свойств желудочного сока в результате нарушения активации пепсина, а также на снижении обратной диффузии ионов водорода и их повреждающего действия на слизистую оболочку. Длительная супрессия кислотопродукции желудка с поддержанием интрагастрального рН выше 4, 0 (оптимально 6, 0) является одной из главных задач лечения НПВП-гастропатии, которую с успехом решают антисекреторные препараты.

Рассматривая возможность нивелирования производящего НПВП-повреждение кислотно-пептического фактора, сразу же заметим, что «золотым стандартом» терапии при любых кислотозависимых заболеваниях остаются ИПП. В госпитальной практике редко и по не совсем понятным причинам продолжают использовать М1-холинолитики (пирензепин), а в литературе они упоминаются лишь в историческом аспекте.

С некоторым приближением то же можно сказать и о применении Н2-блокаторов. Безусловно, эти препараты при НПВП-индуцированных язвах лучше, чем ничего. Принципиально меньшая антисекреторная активность Н2-блокаторов по сравнению с ИПП, множество побочных эффектов Н2-блокаторов, феномен тахифилаксии, еще более снижающий их эффективность со временем, делают по меньшей мере странным упорство некоторых коллег в применении препаратов этого класса. Если при язвенной болезни Н2-блокаторы считаются все же приемлемым (с оговорками) средством фармакотерапии, то при НПВП-индуцированной гастропатии они не показаны вследствие полной неэффективности. В многочисленных исследованиях показано, что при кровотечениях из НПВП-индуцированных язв эффективность фамотидина не превышает 21%, а при использовании омепразола случаев нестабильного гемостаза не отмечено.

Один из ведущих на сегодняшний день европейских гастроэнтерологов A. Lanas так сформулировал отношение к Н2-блокаторам при нестероидных повреждениях желудка и ДПК: «Применение Н2-блокаторов не предупреждает образования НПВП-индуцированных язв и не влияет на скорость их репарации». Тем не менее некоторые отечественные авторы приводят собственный опыт применения фамотидина и даже ранитидина при лечении больных с НПВП-индуцированными язвами желудка и ДПК. По мнению Ю. В. Васильева (2004), ранитидин (300 мг) или фамотидин (40 мг) показали хорошую эффективность при сочетании с висмута калия дицитратом «в устранении болей, чувства жжения в эпигастральной и/или в пилородуоденальной области и заживлении язв». Однако не совсем ясно, что оказало решающее действие на язвы - Н2-блокатор или соль висмута. Кроме того, весьма яркая симптоматика, по поводу которой проводилось лечение, заставляет усомниться в диагнозе НПВП-язв, как правило малосимптомных.

Привлекательность использования ИПП при НПВП-гастропатиях обусловлена прежде всего их высокой эффективностью, принципиально превосходящей эффективность Н2-блокаторов, а также возможностью длительного приема ИПП без опасности развития толерантности, феномена «рикошета» и побочных эффектов.

Другим направлением в лечении и профилактике НПВП-индуцированных гастропатий стала заместительная терапия, направленная на устранение дефицита простагландинов гастродуоденальной слизистой оболочки. В середине 1980-х годов синтезирован синтетический аналог простагландина PgE1 - мизопростол. Он оказывает цитопротективное действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и с уменьшением базальной секреции хлористоводородной кислоты. Протективный эффект мизопростола связан с его способностью стимулировать продукцию бикарбонатов и слизи, поддерживать нормальный местный кровоток и целостность слизистой оболочки как защитного барьера. Мизопростол усиливает пролиферацию эпителия слизистой оболочки в ответ на повреждение. Еще в 1991 г. D. Graham установил, что применение мизопростола на фоне терапии НПВП снижает частоту возникновения острых язв желудка. Многоцентровое исследование OMNIUM показало, что лечебный и профилактический эффект мизопростола при НПВП-индуцированном язвенно-эрозивном поражении верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сопоставим с эффектом омепразола. Наиболее веское подтверждение профилактического действия мизопростола при НПВП-индуцированной гастропатии получено в многоцентровом рандомизированном исследовании MUCOSA (Misoprostol Ulcer Complications Outcome Safety Assessment). Это самое крупное (включено 8843 пациента) рандомизированное исследование гастропротекторов при этой патологии. Частота развития НПВП-индуцированной гастропатии на фоне приема мизопростола была ниже, чем на фоне приема плацебо. Частота серьезных желудочно-кишечных осложнений составила 0, 76 и 1, 5% соответственно, причем наиболее опасная патология - перфорация язвы - возникала на фоне приема мизопростола в 10 раз реже, чем в контроле.

Таким образом, средством выбора для антисекреторной терапии при кровоточащих гастродуоденальных язвах как проявлении НПВП-индуцированной гастропатии или язвенной болезни стали препараты из группы ИПП. Применение антисекреторных средств при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях имеет принципиально различные цели и возможности, зависящие от предсуществующей угрозы рецидива кровотечения или морфологических изменений в ткани гастродуоденальной язвы. Медикаментозное подавление желудочной секреции можно считать основным при минимальной (I степень) угрозе рецидива язвенного кровотечения. Такое лечение позволяет избежать неотложного вмешательства при угрозе рецидива кровотечения II степени и становится обязательной частью предоперационной подготовки перед неотложной операцией при максимальной (III степень) угрозе рецидива язвенного кровотечения. Это исключает противопоставление оперативного гемостаза и фармакотерапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Приоритет того или иного метода зависит от конкретной клинической ситуации.

В «Международных клинических рекомендациях по ведению пациентов с неварикозными кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта» [«Consensus Recommendations for Managing Patients with Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding» (Barkun A. , Bardou M. , Marshall J. K. et al. , 2003) ] приводятся следующие принципы антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях.

Рекомендация 15. При желудочно-кишечных кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта не рекомендуется применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (Н2-блокаторов).

Рекомендация 16. При острых неварикозных кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта не рекомендуется применение соматостатина и октреотида.

Рекомендация 17. Внутривенный болюс с последующей постоянной инфузией ИПП после эндоскопического гемостаза с высокой вероятностью позволяет предотвратить рецидив кровотечения.

Рекомендация 18. У пациентов, ожидающих эндоскопического исследования, необходимо рассмотреть возможность эмпирической терапии высокими дозами ИПП.

Рекомендация 20. Все пациенты с кровотечениями из верхних отделов желудочно-кишечного тракта должны быть обследованы на HP и при положительном результате получить эрадикационную терапию.

© Евсеев М. А. , 2016

Используемое оборудование и технологии
Отзывы пациентов
Отзывы не найдены