На протяжении последних десятилетий лидирующее положение в арсенале лекарственных препаратов для неотложной хирургической гастроэнтерологии традиционно занимают средства антисекреторной терапии. Это вполне закономерно, поскольку в большинстве случаев важным звеном патогенеза острых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта является повышенная желудочная секреция. В одних случаях гиперацидное состояние и кислотно-пептическая агрессия служат основной причиной повреждения (язвенная болезнь желудка и ДПК, осложненная кровотечением или перфорацией), в других - производящим фактором, вызывающим острое эрозивно-язвенное поражение пищевода, желудка и ДПК на фоне локальной гипоксии или приема НПВП (стресс-язвы, нестероидная гастропатия, эрозивные эзофагит, гастрит, бульбодуоденит). Наконец, гиперацидное состояние способно опосредованно влиять на патологический процесс в функционально смежных органах (острый панкреатит, панкреонекроз). Доля пациентов, нуждающихся в антисекреторной терапии, среди всех больных, поступающих в хирургическую клинику по экстренным показаниям, оказывается весьма существенной.
Перечень антисекреторных препаратов, применяемых отечественными специалистами, очень велик, но в условиях неотложной помощи он оказывается на несколько порядков меньше. Это объясняется исключительно высокими требованиями к антисекреторным препаратам в условиях ургентной хирургии, когда есть угроза для жизни, наиболее часто - при гастродуоденальных язвенных кровотечениях. В такой ситуации необходимо достижение максимального и длительного антисекреторного эффекта в кратчайшие сроки. Идеальный антисекреторный препарат для неотложной гастроэнтерологии должен обеспечить:
высокую биодоступность, повышение интрагастрального рН более 4 в 1-й час от введения;
гарантированное сохранение гипоацидного состояния в течение первых 3-4 сут терапии при введении в постоянной дозе;
отсутствие воздействия на микроциркуляцию и объемный кровоток в гастродуоденальной зоне;
минимум побочных эффектов.
Высокую биодоступность антисекреторного препарата определяет возможность парентерального введения. В условиях нарушения моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта при острой кровопотере или перитоните, в послеоперационном периоде (ушивание перфоративной язвы), при необходимости динамического эндоскопического контроля парентеральное введение препаратов становится единственно возможным.
Первым представителем современных антисекреторных препаратов для парентерального введения был препарат группы М1-холинолитиков пирензепин (Гастроцепин®). В настоящее время в России в большинстве случаев используются два антисекреторных препарата для парентерального введения: оригинальный ингибитор протонной помпы омепразол (Лосек®) и представитель группы Н2-блокаторов фамотидин (Квамател®). В 2005 г. фармацевтическая компания AstraZeneca зарегистрировала в России препарат эзомепразол (Нексиум®) для внутривенного введения. Доказано принципиальное превосходство ингибиторов протонной помпы для внутривенного введения над антисекреторными средствами других групп по скорости достижения гипоацидного состояния, длительности и стабильности антисекреторного эффекта и клинической эффективности.
Фармакодинамика антисекреторных препаратов
Кратко остановимся на концептуальных моментах регуляции секреции хлористоводородной кислоты фундальными железами желудка, так как эта информация важна для понимания механизмов действия антисекреторных препаратов.
Конечной целью любого из регуляторных механизмов является воздействие на так называемую протонную помпу - Н+/К+-АТФазу - фермент, находящийся в апикальной мембране париетальных клеток, обращенной в просвет желудочной ямки, и доставляющий в просвет канальцев париетальной клетки ионы водорода в обмен на ионы калия. Синхронно в просвет канальцев париетальной клетки по ионообменным каналам выходят ионы хлора. Любопытно, что активный транспорт водорода с помощью протонной помпы против градиента концентрации обеспечивает превышение интрагастральной концентрации этих ионов над их концентрацией в плазме крови в один миллион раз. Регулирование активности Н+/К+-АТФазы происходит при воздействии на фермент молекулы цАМФ или ионов кальция, являющихся вторичными мессенджерами при активации холинорецепторов, гистаминорецепторов или гастриновых рецепторов.
По I. Modlin и G. Sachs (1998), в регуляции секреции хлороводородной кислоты париетальными клетками фундальных желез участвуют как холинергическая и адренергическая нервная система, так и локальные пептидергические, эндокринные и паракринные механизмы. Важнейшими физиологическими стимуляторами секреции хлористоводородной кислоты являются ацетилхолин, гастрин и гистамин. Ингибирующее влияние на продукцию хлористоводородной кислоты оказывают соматостатин, простагландины, эпидермальный фактор роста. На мембране париетальных клеток находятся рецепторы, инициирующие деятельность Н+/К+-АТФазы - М3-холинорецепторы, активируемые ацетилхолином; Н2-гистаминорецепторы, активируемые гистамином, G-рецепторы, активируемые гастрином, а также ингибирующие деятельность Н+/К+-АТФазы: рецепторы простагландинов, рецепторы соматостатина. Помимо непосредственного воздействия на париетальную клетку, указанные медиаторы реализуют свой регуляторный потенциал посредством активации рецепторов на ECL-клетках (М1-холинорецепторы, G-рецепторы), являющихся основными продуцентами гистамина, на G-клетках (М1, 3, 5-холинорецепторы, рецепторы к соматостатину), вырабатывающих гастрин, и на D-клетках (М2, 4-холинорецепторы, гастриновые рецепторы, рецепторы к соматостатину), продуцирующих соматостатин.
Принципиальная цель антисекреторной терапии - ингибирование синтеза хлористоводородной кислоты париетальными клетками фундальных желез желудка. Хлористоводородная кислота, являясь главным компонентом желудочного сока, обеспечивает трансформацию пепсиногена в пепсин, денатурацию белковых соединений и поэтому считается основным фактором агрессии для слизистой оболочки желудка и ДПК. Классическая формула начала XX века «нет кислоты - нет язвы» не утратила актуальности: механизм действия наиболее эффективных противоязвенных препаратов направлен на борьбу с кислотностью. Для описания кислотопродуцирующей функции желудка используют следующие критерии (по Е. Ю. Линар, 1968; А. С. Логинову, А. А. Ильченко, 1995).
I. Modlin (1995) полагает, что повышение рН на 1, 0 при использовании антисекреторных препаратов эквивалентно уменьшению продукции хлористоводородной кислоты на 90% и снижению интрагастральной концентрации ионов водорода в 10 раз.
Ингибировать продукцию хлористоводородной кислоты париетальными клетками возможно несколькими способами: непосредственным блокированием фермента Н+/К+-АТФазы; блокированием М-холинорецепторов и Н2-рецепторов париетальной клетки с угнетением синтеза или высвобождения вторичных мессенджеров (цАМФ или ионы кальция) и опосредованным торможением Н+/К+-АТФазы; инактивацией ECL-клеток и G-клеток с угнетением синтеза гистамина и гастрина. Эти механизмы и лежат в основе действия антисекреторных препаратов.
Современные антисекреторные препараты
М1-холинолитики. М-холинолитики были одними из первых препаратов для лечения пациентов с язвенной болезнью. «Прародителями» этой группы лекарственных средств были экстракт белладонны и атропин, на протяжении десятилетий служившие базисом противоязвенной терапии. Тем не менее, колоссальное количество серьезных побочных эффектов, непосредственно и закономерно связанных с влиянием препаратов на сердце, бронхи, сосуды, рецепторы головного мозга, заставляло вести поиск новых лекарственных средств. Так появились платифиллин и метацин, дающие менее выраженные побочные эффекты, но принципиально уступающие атропину по выраженности антисекреторного действия. Как и атропин, платифиллин и метацин являются неселективными М-холинолитиками, т. е. оказывают блокирующее действие на М1-, М2- и М3-холинорецепторы. Избирательное действие на М1-холинорецепторы оказывает пирензепин, избирательно ингибируя секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва. Препарат подавляет желудочную секрецию, вызванную условно-рефлекторной стимуляцией, растяжением дна желудка и аминокислотами, без влияния на моторно-эвакуаторную функцию желудка. Угнетение секреции хлористоводородной кислоты пирензепином опосредованное. Пирензепин блокирует М1-холинорецепторы, находящиеся на мембране ECL-клеток, и тем самым ингибирует выделение гистамина, стимулирующего секрецию хлороводородной кислоты париетальными клетками. Непосредственно на париетальные клетки пирензепин не действует, поскольку на их мембране находятся только М3-холинорецепторы, а М1-холинорецепторов нет. По строению пирензепин представляет собой трициклическое соединение бензодиазепина. От типичных трициклических бензодиазепинов с нейротропной активностью препарат отличается высокой гидрофильностью, что обусловливает, с одной стороны, незначительное проникновение через гематоэнцефалический барьер, слабо выраженные межиндивидуальные колебания показателей абсорбции, распределения и элиминации препарата, а с другой - низкую биодоступность. Пирензепин гораздо слабее, чем атропин, подавляет секрецию хлористоводородной кислоты, при этом не влияя на количество защитной желудочной слизи. Изучение подавления желудочной секреции пирензепином показало снижение секреции натощак у пациентов с язвенной болезнью как желудка, так и ДПК. Базальная секреция снижалась у 62, 9% больных с язвой желудка и у 64, 3% с язвенной болезнью ДПК, стимулированная - соответственно у 51, 8 и 71, 4% пациентов. При приеме 2 раза в сутки гастроцепин в равной степени снижает и дневную, и ночную секрецию. Следует отметить, что если атропин у пациентов с язвенной болезнью вызывает заметное повышение концентрации гастрина в крови, то пирензепин достоверно ее снижает во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или аминокислотами. Было отмечено, что пирензепин усиливает защитные свойства слизи только в межпищеварительную фазу функционирования желудка: в желудочной слизи, взятой натощак и отражающей межпищеварительные процессы, отмечено увеличение содержания фукозы и N-ацетилнейраминовой кислоты, а в базальных порциях (механическая стимуляция секреции) увеличение продукции указанных компонентов слизи было менее выраженным, а в стимулированных продукция слизи не менялась вообще. Пирензепин увеличивает объемную скорость кровотока в слизисто-подслизистом слое гастродуоденального комплекса. Пирензепин увеличивает кровоток в зависимости от дозы, что можно объяснить участием мускариновых рецепторов как в вазоконстрикции, так и в вазодилатации. Предполагается, что препарат избирательно тормозит функцию М1-рецепторов, принимающих участие в вазоконстрикции. Информация о влиянии пирензепина на тонус нижнего пищеводного сфинктера и тонус привратника весьма противоречива. Приводятся данные о том, что при внутривенном введении препарата пациентам с кардиоспазмом в дозе 10 мг через 4 мин происходит достоверное снижение давления в нижнем пищеводном сфинктере в течение примерно 50 мин. При приеме препарата внутрь такого эффекта не наблюдалось.
Однако, по другим данным, гастроцепин снижает давление в нижнем пищеводном сфинктере, замедляет глотательные движения пищевода, эвакуацию из желудка и моторику ДПК. Пирензепин снижает объем базальной секреции поджелудочной железы и содержание химотрипсина, не влияя на концентрацию бикарбонатных ионов. Последнее обстоятельство можно считать очень важным для лечения как заболеваний ДПК, так и поджелудочной железы. Необходимо помнить о возможности образования антител к препарату со снижением эффективности при его длительном применении. Таким образом, M1-холинолитики можно использовать при повышенной желудочной секреции, особенно при доказанной ваготонии. Для препарата, сходного по структуре с трициклическими антидепрессантами, совершенно закономерны побочные эффекты в виде сухости во рту, вестибулярных расстройств, нарушения аккомодации, сонливости.
Несмотря на то что антисекреторная активность M1-холинолитиков во многом уступает активности Н2-блокаторов и ингибиторов протонной помпы, пирензепин весьма длительное время использовали в неотложной хирургии именно благодаря возможности его парентерального введения. Исторически путь фармацевтического воздействия на мускариновые рецепторы оказался наиболее ранним. В настоящее время, как справедливо подчеркивает Н. А. Яицкий (2002), неселективные и селективные М-холиноблокаторы фактически утратили свое первоначальное значение в лечении гастродуоденальных язв и их осложнений. М1-холинолитики вытеснены препаратами, действующими на молекулярном уровне и блокирующими субклеточные процессы, - блокаторами Н2-рецепторов и ингибиторами протонной помпы.
Н2-блокаторы. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Н2-блокаторы) остаются одним из самых популярных лекарственных препаратов для терапии кислотозависимых заболеваний. В 70-е и 80-е годы XX века Н2-блокаторы совершили переворот в гастроэнтерологии, заставив пересмотреть сложившиеся концепции фармацевтического потенциала в лечении язвенной болезни. С внедрением в клиническую практику Н2-блокаторов появилась возможность если не излечения от язвенной болезни, то по крайней мере достижения ее стойкой ремиссии. Терапия Н2-блокаторами, именуемая многими «медикаментозной ваготомией», заставила также пересмотреть показания к оперативному лечению язвенной болезни. С одной стороны, сужены до минимума показания к плановым операциям, а с другой - поставлена под сомнение целесообразность вмешательств, представляющих собой различные варианты ваготомии. Появление в клинической практике блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов обязано ряду научных открытий. В начале XX века физиолог Н. Dale выделил из спорыньи биологически активное вещество, идентифицированное как бета-имидазолилэтиламин и позже получившее наименование «гистамин». В 1936 г. Н. Dale за серию экспериментальных исследований, установивших связь между усилением желудочной секреции после внутривенного введения гистамина и образованием язв желудка, был удостоен Нобелевской премии. Значительно позднее, в 1972 г. , фармаколог J. Black выявил Н2-гистаминовые рецепторы в желудке и выделил вещество, избирательно действующее на Н2-рецепторы и не влияющее на H1-рецепторы, - буримамид. Это вещество ингибировало желудочную секрецию, стимулированную пентагастрином и гистамином, что позволило определить гистамин как конечное звено в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2-рецепторов и разработку лекарственных средств, блокирующих их, J. Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.
По химическому строению Н2-блокаторы можно рассматривать как модифицированные производные гистамина. Различие заключается в модифицированной боковой цепи имидазольной части молекулы Н2-блокаторов. Действие Н2-блокаторов основано на конкурентном по отношению к гистамину воздействии на Н2-гистаминовые рецепторы париетальных клеток. Ингибирование секреции хлористоводородной кислоты Н2-блокаторами опосредовано и обусловлено инактивацией аденилатциклазы париетальной клетки при блокировании Н2-рецепторов. Инактивация аденилатциклазы в свою очередь приводит к уменьшению концентрации цАМФ в париетальной клетке и резкому снижению активности Н+/К+-АТФазы, что в конечном счете и приводит к снижению секреции ионов водорода в просвет канальцев париетальной клетки. Н2-блокаторы ингибируют как стимулированную, так и базальную желудочную секрецию. Значительно меньше угнетается секреция пепсина.
Несмотря на то что первые представители Н2-блокаторов были синтезированы уже в 1972 г. , их широкое клиническое применение ограничивалось рядом серьезных побочных эффектов. Так, циметидин может вызывать гинекомастию (в результате стимуляции секреции пролактина) и нарушение толерантности к глюкозе (из-за снижения концентрации инсулина в плазме). Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов, что может приводить к снижению либидо и потенции; может оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз) ; взаимодействует с системой цитохрома Р450; способен вызывать повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, давать кардиотоксические эффекты и оказывать иммуносупрессивное действие. В связи с этим описание циметидина в различных руководствах - не более чем дань истории, а сам препарат в клинической практике сейчас практически не применяется.
В настоящее время терапия Н2-блокаторами в большинстве случаев проводится фамотидином. Широкое парентеральное применение фамотидина в неотложной хирургической гастроэнтерологии в 90-е годы XX века связано с относительно хорошей переносимостью этого препарата. Фамотидин не оказывает гепатотоксического действия, не взаимодействует с системой цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервно-психических нарушений. Антисекреторная активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз - активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. По данным J. L. Smith (1997), у здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94 и 97%. Продукция хлористоводородной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 41-90%. Длительность действия препаратов этой группы определяется силой связывания с Н2-рецепторами гистамина. У фамотидина эта связь наиболее прочная, поэтому среди блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов он обеспечивает самое длительное снижение базальной секреции - примерно в течение 12 ч, что позволяет использовать невысокие дозы препарата и доводить кратность его приема до 1 раза в сутки на ночь.
К сожалению, некоторые пациенты резистентны к Н2-блокаторам. Это 15-25% всех больных язвенной болезнью, а по данным лекарственной пробы с ранитидином с внутрижелудочной рН-метрией, такое явление наблюдалось у 11, 5% больных язвенной болезнью ДПК и хроническим гастродуоденитом. Эффективность Н2-блокаторов неодинакова у различных групп пациентов. В частности, серьезным фактором, снижающим эффективность этих препаратов, является курение.
Ингибиторы протонной помпы. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) - блокаторы Н+/К+-АТФазы париетальной клетки - занимают центральное место в ряду лекарственных препаратов, подавляющих секрецию хлористоводородной кислоты, и являются «золотым стандартом» в терапии кислотозависимых заболеваний. По химической структуре ИПП относятся к производным бензимидазола. Сами ИПП, являющиеся слабыми основаниями, при нейтральном значении рН неэффективны, но в кислой среде канальцев париетальных клеток (только при рН ниже 4, 0) производные бензимидазола превращаются в активную форму - сульфенамид, который необратимо, путем образования ковалентных дисульфидных мостиков, взаимодействует с SH-группами Н+/К+-АТФазы мембран париетальных клеток, приводя к изменению конформации и подавлению активности фермента, тем самым прекращая секрецию ионов водорода в просвет желудка. Этим обстоятельством объясняется высокая избирательность действия ИПП именно на париетальные клетки, где имеется кислая среда для образования сульфенамида, происходящего в течение 2-4 мин. Секреция париетальными клетками ионов водорода восстанавливается только после синтеза в их мембране новых молекул Н+/К+-АТФазы, на что уходит 18-20 ч. Очевидно, что воздействие ИПП на процесс секреции ионов водорода определяет подавление этими лекарственными препаратами кислотообразования, не зависящее от стимуляции или блокирования холинергических, гастриновых и гистаминовых рецепторов париетальной клетки.
В 1974 г. был синтезирован опытный образец, а в 1975 г. появился первый промышленный образец ИПП - тимопразол. В 1979 г. был синтезирован омепразол. В настоящее время в семейство ИПП входит несколько препаратов - пантопразол, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол. ИПП способны к подавлению как базальной, так и стимулированной секреции хлороводородной кислоты париетальными клетками в течение 24 ч и более. Антисекреторный эффект при однократном приеме ИПП внутрь достигает максимума через 2-3 ч и снижается к концу третьих суток. Подавление продукции хлороводородной кислоты под действием ИПП происходит вне зависимости от вагальных влияний или присутствия в просвете желудка аминокислот, т. е. как в I, так и во II фазу желудочной секреции. Длительная терапия ИПП не приводит к возникновению толерантности, после отмены препаратов не развивается «синдром рикошета». Напротив, ИПП обеспечивает функциональную кумуляцию, т. е. длительное последействие, когда «накапливается» эффект, а не препарат. Возвращение к исходным показателям кислотности происходит не раньше 4-5-го дня после окончания терапии.
В отличие от других антисекреторных препаратов, ИПП не дают выраженных побочных эффектов при кратковременных или длительных курсах лечения. В связи с этим еще в 1988 г. ИПП были признаны основной группой кислотоконтролирующих лекарственных веществ на Всемирном гастроэнтерологическом конгрессе в Риме. Общеизвестно, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Однако добиться репарации язвенного дефекта можно не только и не столько продолжительным назначением препаратов, подавляющих секрецию кислоты, сколько применением лекарственных средств, способных поддерживать уровень внутрижелудочного рН выше 4, 0 в течение заданного времени. Многочисленные исследования позволили установить, что при поддержании интрагастрального рН выше 4, 0 не менее 18-20 ч в сутки хроническая язва ДПК переходит в стадию белого рубца во всех случаях за 4 нед, а хроническая язва желудка - за 8 нед. Аналогично для пациентов с эрозивно-язвенным повреждением слизистой оболочки пищевода, вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, возможно достижение полной репарации при подавлении желудочной секреции не менее 14 ч в сутки. Добиться гарантированного по силе и продолжительности снижения желудочной секреции позволяет только ИПП.
При сопоставлении разных групп лекарственных препаратов большинство исследователей указывают на принципиально большую антисекреторную активность ИПП, превышающую таковую Н2-блокаторов в 5-10 раз. Однократный прием ИПП в среднетерапевтической дозе приводит к угнетению кислотопродукции на 80-98%, а прием Н2-блокаторов - только на 50-75%. По данным J. Breiter (2000), на фоне двухнедельной терапии ИПП клиническая ремиссия была достигнута у 72% пациентов с язвенной болезнью ДПК и у 66% пациентов с язвенной болезнью желудка. В аналогичной ситуации при применении Н2-блокаторов клиническая ремиссия наблюдалась в 56 и 41% случаев соответственно.
Кроме избыточной продукции хлористоводородной кислоты, одну из ключевых позиций в развитии воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и ДПК и в патогенезе гастродуоденальных язв занимает инфекционный фактор. В 1983 г. в биоптатах слизистой оболочки антрального отдела желудка был идентифицирован микроорганизм, впоследствии получивший название Helicobacter pylori (HP), обитающий на поверхности слизистой оболочки в агрессивной кислой среде. Этот микроорганизм признан основной причиной воспалительного процесса и язвообразования в гастродуоденальной зоне. Для лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией HP, необходима эрадикация возбудителя (полное уничтожение микроорганизма с поверхности слизистой оболочки). После исчезновения HP с поверхности желудка происходят репарация язвенного дефекта и восстановление структуры слизистой оболочки. Для эрадикации в настоящее время используют комбинированную терапию, направленную на снижение кислотообразующей функции желудка и уничтожение HP на поверхности слизистой оболочки. В качестве антисекреторных препаратов в схемах эрадикационной терапии первой и второй линий как у взрослых, так и у детей применяют ИПП, например омепразол (Лосек®), эзомепразол (Нексиум®). Очевидно, что сами по себе эти препараты не обладают антихеликобактерной активностью in vivo, при инфекции HP их действие направлено только на изменение внутрижелудочного рН. Под воздействием ИПП снижается продукция хлористоводородной кислоты, что приводит к резкому повышению рН в антральном отделе желудка. Для защиты от воздействия кислоты вегетативные формы HP на поверхности слизистой оболочки выделяют аммиак. В нейтральной среде эти бактерии погибают под воздействием образованного ими же аммиака. Бактерии, которые сохранились в фундальном отделе в виде кокков, при повышении рН в желудке переходят в вегетативную форму и становятся доступными воздействию антибиотиков или других лекарственных веществ (например, препаратов висмута). Таким образом, ИПП, не оказывая прямого влияния на HP, создают условия для воздействия на них антибиотиков. Сочетание омепразола с макролидами (кларитромицином) повышает биодоступность препаратов обеих групп, что усиливает воздействие макролида на HP. Именно поэтому наиболее эффективными и в то же время самыми короткими (7 дней) являются схемы лечения с ИПП и макролидами.
По данным С. И. Пиманова (2000), эффективность тройной терапии в плане эрадикации HP достигает 90%. Квадротерапия, показанная при штаммах HP, устойчивых к известным антибиотикам, обеспечивает эрадикацию в 98% (при сохранении чувствительности к метронидазолу) и в 82% случаев (при резистентности к метронидазолу). Эффективность схем эрадикационной терапии, включающих в качестве антисекреторного препарата Н2-блокатор, не превышает 50%. Такие схемы не рекомендуются Маастрихтским консенсусом.
ИПП обладают неодинаковой антисекреторной активностью и клинической эффективностью. Так, G. Hasselgren (2004), изучавший продолжительность антисекреторного эффекта омепразола, рабепразола, ланзопразола и пантопразола при однократном приеме внутрь 40 мг, установил, что рН выше 4, 0 в желудке при приеме омепразола или рабепразола сохраняли 14 ч, при приеме ланзопразола - 12 ч, пантопразола - 10 ч. Оценивая клиническую эффективность ИПП при ГЭРБ и при обострении язвенной болезни как по динамике клинических симптомов, так и по эндоскопически верифицированной динамике репаративных процессов, Н. Lauritsen (2003), R. Miner (2003), G. Armstrong (2004) расположили препараты по мере уменьшения антисекреторного эффекта (способности к поддержанию интрагастрального рН выше 4) и по снижению клинической эффективности в последовательности: омепразол, рабепразол, ланзопразол, пантопразол.
Поворотным моментом в истории ИПП стал выпуск компанией AstraZeneca лекарственной формы омеиразола (Лосек®) для внутривенного введения. Это сделало возможным применение ИПП в неотложной гастроэнтерологии и хирургии: при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, после ушивания перфоративных гастродуоденальных язв, при остром панкреатите и, наконец, в случае кровотечений из эрозий и язв пищевода. Внутривенное введение омепразола обеспечивает дозозависимое угнетение секреции хлористоводородной кислоты. Объем распределения независимо от функционального состояния почек составляет 0, 3 л/кг, среднее время полувыведения в терминальной фазе не зависит от длительности терапии и составляет 40 мин. При внутривенном введении биодоступность омепразола равна 100%, т. е. все молекулы лекарственного вещества достигают париетальных клеток. Медиана времени для достижения рН более 4 при болюсном введении 40 и 80 мг омепразола равна соответственно 39 и 20 мин. Для стойкого и длительного повышения интрагастрального рН лучше применять постоянную инфузию препарата с первичным введением высокой болюсной дозы. Так как протонные помпы постоянно образуются в париетальных клетках, а период полувыведения ингибиторов протонной помпы из кровотока достаточно короткий (1-2 ч), смысл непрерывной инфузии омепразола заключается в первичной инактивации всех активно секретирующих протонных помп болюсным введением с последующей инактивацией вновь образующихся протонных помп постоянным введением. После введения начальной болюсной дозы 80 мг препарат вводят постоянно в дозе 8 мг/ч, что позволяет постоянно поддерживать рН в желудке выше 6, 0.
Более чем десятилетний опыт применения парентеральной формы омепразола показал преимущества препарата, прежде всего при угрожающем жизни осложнении гастродуоденальных язв - остром кровотечении. В проспективных рандомизированных исследованиях Hwan-Jeng Lin (1998), P. Netzer (1999) показали, что омепразол значительно эффективнее циметидина и фамотидина в отношении повышения рН желудочного сока и уменьшения числа повторных кровотечений из гастродуоденальных язв. Так, уже через 1 ч после болюсного введения омепразола внутрижелудочный рН был выше 6, 0 и оставался на этом уровне в течение суток. После болюсного введения фамотидина внутрижелудочный рН достигал 4, 5 только через 5 ч и имел тенденцию к снижению на протяжении первых суток наблюдения. При кровотечениях из хронических, острых и НПВП-индуцированных язв наиболее эффективен омепразол при внутривенном введении. Наименьшая эффективность при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях различной этиологии (за исключением острых язв) отмечена у пирензепина и фамотидина для внутривенного введения. В случае острых язв наиболее эффективно сочетанное применение внутривенных форм омепразола с мизопростолом. У пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированных язв не было случаев нестабильного гемостаза на фоне внутривенного применения омепразола в виде монотерапии или в сочетании с мизопростолом. При терапии кровоточащих НПВП-индуцированных язв препаратами группы пирензепина и фамотидина нестабильный гемостаз отмечен примерно у 20% пациентов, что свидетельствует о достоверно меньшей эффективности этих препаратов у данной категории больных. Наименьшую эффективность пирензепина следует объяснять его наименьшей антисекреторной активностью по сравнению с препаратами других групп. Различную эффективность внутривенных форм фамотидина и омепразола нельзя объяснить только принципиальным различием антисекреторной активности этих препаратов, поскольку их парентеральное введение в адекватных дозах позволяет поддерживать интрагастральный рН выше 4, 0 в течение 48-72 ч у большинства больных, чего достаточно для исключения влияния кислотно-пептического фактора на прогрессирование фибриноидного некроза и обеспечения репарации язвы. Обычно 80 мг омепразола вводят однократно внутривенно болюсно в течение 15-20 мин, а затем внутривенно через инфузомат со скоростью 4-8 мг/ч в течение 96 ч.
Возможности антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях
В настоящее время необходимость применения противоязвенных препаратов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях общепризнана. Использование антисекреторных средств обосновывается повышенной секреторной активностью желудка и ведущей патогенетической ролью кислотно-пептического фактора в прогрессировании фибриноидного некроза с повреждением сосудов дна и стенок язвенного кратера, развитием геморрагии и ее рецидива. Кровяной сгусток может стать полноценным, плотно фиксированным к стенке сосуда тромбом только при интрагастральном рН не ниже 4, 0. При меньших значениях рН нарушается ретракция кровяного сгустка, а окклюзия сосуда нестабильная. Таким образом, именно антисекреторные препараты, создающие адекватные условия для тромбирования аррозированных сосудов язвенного кратера, являются важнейшими средствами гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Большое сомнение вызывает реальная эффективность гемостатиков (е-аминокапроновая кислота, апротинин) у пациентов с возникшими на фоне кровотечения гиперкоагуляционным синдромом и гиперкоагуляционной фазой ДВС-синдрома.
В. McDougall (1977) и М. Bubrick (1978) впервые показали эффективность Н2-блокаторов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, принципиально превосходящую таковую антацидных препаратов. И. И. Затевахин и соавт. (2001) при динамической рН-метрии у пациентов, принимавших холинолитики и антациды, отметили повышение рН с 1, 5 лишь до 2, 2. При лечении фамотидином значение рН повышалось с 1, 4 до 5, 2 в те же сроки. По мнению большинства авторов, лечение Н2-блокаторами показано при кровотечениях как из хронических, так и из острых язв. S. Olivero и соавт. (1981) и R. Spisni (1986) утверждали, что терапия Н2-блокаторами гарантирует окончательную остановку кровотечения без его рецидива. Однако R. Collins и соавт. (1985) показали, что эти препараты способны уменьшить риск рецидива кровотечения лишь на 10%, а необходимость оперативного гемостаза - на 20%. Наконец, Н. McElwee (1979) клинически и В. Ryberg (1990) в эксперименте выявили отсутствие достоверной разницы в эффективности антацидов и Н2-блокаторов, а Р. Hastings (1985) и М. Poleski (1986) вообще указали на большую эффективность антацидов при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. При изолированном применении Н2-блокаторов рецидивы гастродуоденальных язвенных кровотечений могут достигать 20%. R. Walt и соавт. (1992) в проспективном рандомизированном исследовании показали отсутствие достоверной разницы в частоте рецидивов острых гастродуоденальных язвенных кровотечений и летальности у больных, получавших Н2-блокаторы и плацебо. Малоизвестным, но, очевидно, клинически весьма значимым следствием применения Н2-блокаторов является углубление гипоксии желудочной и дуоденальной стенки при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях, что было показано в экспериментах R. Hinder и соавт. (1988) и подтверждено в клинических условиях F. Corragio и М. Okada (1984). И. И. Затевахин и соавт. (2001) при полярографии слизистой оболочки антрального отдела желудка отметили достоверное снижение рО2 при инфузии фамотидина, максимально выраженное на 2-е сутки после начала лечения и нивелирующееся лишь к 20-м суткам. Авторы, на основании известной взаимосвязи механизма секреции и кровотока желудочной стенки, регулируемых гистамином и гастрином, предположили закономерное возникновение (усиление) локальной гипоксии желудочной стенки. Однако комментарии на этот счет в аннотациях компаний-производителей Н2-блокаторов отсутствуют.
По мнению большинства исследователей, наиболее эффективными ингибиторами желудочной секреции следует считать производные бензимидазола - ИПП (омепразол, эзомепразол, рабепразол, лансопразол, пантопразол). ИПП свойственна функциональная кумуляция, т. е. накопление эффекта, но не самого препарата. После однократного приема препаратов антисекреторный эффект сохраняется от 24 ч до 4 сут. Прием ИПП не сопровождается феноменом тахифилаксии, весьма характерным для Н2-блокаторов.
К антисекреторным средствам вообще и к ИПП в частности при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях предъявляются особые требования: максимально быстрое развитие гипо- и анацидного состояния (желательно «на кончике иглы») и возможность парентерального введения препарата. Очевидно, что оба условия тесно связаны между собой. Попытки введения внутрь препаратов этой группы при язвенных кровотечениях, в том числе и через назогастральный зонд в виде суспензий (Ефименко Н. А. и др. , 2004), изначально лишены всякого смысла. Во-первых, необходимо поддерживать просвет желудка и ДПК «в чистоте» для обеспечения информативности динамического эндоскопического контроля. Во-вторых, ИПП являются кислотонеустойчивыми, поэтому активную субстанцию ИПП приходится заключать в капсулу или кишечнорастворимую таблетку. Введение незащищенной активной формы ИПП в просвет желудка закономерно приводит к ее инактивации. В-третьих, всасывание ИПП происходит в тонкой кишке, а резко сниженная вследствие кровопотери моторная активность гастродуоденального комплекса заметно снижает биодоступность ИПП. Таким образом, для антисекреторной терапии при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях является единственно приемлемо парентеральное введение лекарственных средств. До недавнего времени единственным препаратом, объединяющим и возможность парентерального введения, и максимальный антисекреторный эффект, был омепразол (Лосек®) для внутривенного введения.
В настоящее время активно изучаются возможности использования синтетического аналога соматостатина - октреотида - для медикаментозного гемостаза при острых гастродуоденальных язвенных кровотечениях. Работами A. Avgerinos (1995), D. Freitas (2000), В. Erstad (2001) было показано мощное ингибирующее влияние октреотида на желудочную секрецию. Оно обусловлено как непосредственным тормозящим действием соматостатина на обкладочные клетки, так и паракринным