Гепаторенальный синдром:состояние проблемы и перспективы лечения

В настоящее время число больных с заболеваниями печени остается стабильно высоким. Основной причиной смерти пациентов с этой патологией является печеночная недостаточность (ПечН) [1,2]. Патогенез ПечН при различных заболеваниях печени схож. В его основе лежит массивное повреждение гепатоцитов, в результате чего происходит угнетение функции печени, сопровождающееся возникновением энцефалопатии. В дальнейшем возможно развитие сердечно-сосудистой, дыхательной и почечной недостаточности [3]. На более поздних стадиях присоединяются инфекционные осложнения [4]. Пристального внимания у больных ПечН заслуживает возникновение почечной дисфункции, что значительно ухудшает прогноз заболевания [3,5,6]. Для обозначения этого состояния в литературе используется термин гепаторенальный синдром (ГРС).

Гепаторенальный синдром – тяжелое осложнение, возникающее у пациентов с ПечН и характеризующееся клиническими проявлениями почечной недостаточности (ПН). Чаще ГРС развивается при хронической ПечН (ХПечН), хотя возможно его возникновение и при фульминантной ПечН  [4].
Важно подчеркнуть, что диагноз ГРС правомочен только у больных с тяжелыми заболеваниями печени при отсутствии других причин для почечной патологии. В настоящее время ГРС рассматривают как функциональное расстройство, поскольку для него нет специфического морфологического субстрата. При трансплантации почек больным хронической ПН от доноров с ГРС функция пересаженных почек восстанавливалась [7]. Эта потенциальная обратимость в сочетании с пониманием патофизиологии ГРС лежит в основе медикаментозных методов терапии, направленных на устранение висцеральной вазодилятации и восстановление эффективного циркулирующего объема, а также использования экстракорпоральных методов лечения [6].
Впервые ГРС был описан в 1863 году, когда Flint A. отметил, что развитие цирроза печени (ЦП) часто сочетается с явлениями ПН. Однако, термин «гепаторенальный синдром» был предложен хирургами для описания ПН, возникшей после операций на желчных путях или по поводу травмы печени. Окончательное формирование концепции ГРС произошло в 60-70-е годы ХХ века, когда была доказана ведущая роль нарушений гемодинамики и резистентности сосудов почек [5,6].
По данным литературы ГРС развивается примерно у 18% пациентов с ЦП в течение первого года и достигает 39% к пятому году течения заболевания [5]. Сообщается, что у 17% пациентов, госпитализированных по поводу асцита, был диагностирован ГРС, причем внутрибольничная смертность в этой группе превышала 50%. Развитие ГРС описано и  у больных с компенсированной формой ПечН при наличии предрасполагающих факторов, таких как: бактериальная инфекция или сепсис, высокообъемный парацентез, желудочно-кишечное кровотечение, назначение нефротоксичных препаратов или интенсивное использование диуретиков [6].
Частой причиной формирования ПН у больных с заболеваниями печени является спонтанный бактериальный перитонит [5]. Приводятся данные, что у 15% пациентов возникновение ГРС связано с проведением высокообъемного парацентеза, когда за одну процедуру удаляется более 5 л  асцитической жидкости без предварительного введения раствора альбумина. Другим хорошо известным предрасполагающим фактором формирования ГРС у пациентов с ЦП является желудочно-кишечное кровотечение. Частота развития ГРС у больных c ПечН на фоне или после эпизода желудочно-кишечного кровотечения приближается к 10%. Также установлено, что уменьшение объема циркулирующей крови вследствие интенсивного применения диуретических препаратов является одним из пусковых механизмов развития ГРС [4]. Сообщается о развитии ПН у больных ЦП после назначения аминогликозидов [8]. Другой важной причиной ГРС является использование нестероидных противовоспалительных препаратов, которые ингибируют образование простагландинов и ухудшают экскрецию ионов натрия  [9,10].                                                                                                                                                                   
В основе ГРС лежат гемодинамические нарушения, которые проявляются гипердинамическим синдромом на фоне вазодилятации [10,11,12]. Одновременно наблюдается уменьшение  индекса общего сосудистого сопротивления и компенсаторное повышение сердечного выброса [12].
Объяснение  гемодинамических расстройств при ПечН базируется на теории периферической вазодилятации. По современным представлениям ведущая роль в формировании системной вазодилятации у больных с ПечН отводится NO. Установлено, что под влиянием бактериальных эндотоксинов, уровень которых в крови повышается при декомпенсации ПечН, происходит усиленный синтез NO. В дальнейшем NO по портокавальным шунтам поступает в системный кровоток и оказывает мощное сосудорасширяющее действие. [9,13].  Именно NO вызывает стойкую периферическую вазодилятацию, приводящую к системной артериальной гипотензии и стойкой почечной гипоперфузии, вследствие которой наблюдается внутрипочечная активация систем вазоконстрикции (ренин-ангиотензин-альдостероновой, а также эндотелина-1), проявляющейся стойким спазмом сосудистого русла почек, который ведет к резкому снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [13,14,15].
Таким образом, в основе патогенеза ГРС лежит  несоответствие между системным сосудистым тонусом и состоянием внутрипочечной гемодинамики, приводящее к нарастающему ухудшению фильтрационной функции почек. Это несоответствие усугубляется по мере увеличения выраженности дисбаланса между гуморальными системами, регулирующими процессы вазоконстрикции и вазодилатации, нарушений сократимости миокарда левого желудочка, а также расстройств водно-электролитного гомеостаза [15,16].
Клиническими симптомами ГРС являются нарастание азотемии, отечного синдрома, асцита, повышение осмолярности мочи и гипонатриемия [1,4].
Осмысление накопленных клинических данных привело к выработке в 2005 году на конференции в Сан-Франциско новых диагностических критериев ГРС, которые были предложены специальной группой, входящей в состав Международного клуба асцита [17]:
1. ЦП с асцитом.
2. Концентрация креатинина в сыворотке более 133 ммоль/л (1,5 мг/дл).
3. Отсутствие положительной динамики в уровне креатинина (<133 ммоль/л) в течение 2 дней после отмены диуретиков и восполнении объема циркулирующей крови раствором альбумина из расчета 1г/кг массы тела, максимально 100 г/кг).
4. Отсутствие шока.
5. Отсутствие назначения нефротоксических лекарственных средств.
6. Отсутствие паренхиматозного заболевания почек, проявляющегося протеинурией более 500 мг/сут, гематоурией более 50 клеток в поле зрения и/или изменениями при ультразвуковом обследовании.
В настоящее время в зависимости от интенсивности проявления почечной недостаточности и прогноза выделяют два типа ГРС [5]. Для ГРС 1-го типа характерно острое начало и прогрессивное ухудшение функции почек. Возникновение 1-го типа ГРС нередко провоцируется желудочно-кишечными кровотечениями или развитием спонтанного бактериального перитонита. Кроме того, под влиянием этих факторов ГРС 2-го типа может трансформироваться в тип 1.  Течение ГРС 1-го типа имеет плохой прогноз, смертность составляет 80% в течение 2-х недель [5]. Чаще всего больные погибают от комбинации печеночной и почечной недостаточности или кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка [10].
Развитие ГРС 2-го типа обычно регистрируют у пациентов  с тяжелым асцитом, рефрактерном к диуретикам, ПН при этом развивается медленно, а средняя продолжительность выживания составляет 6 мес. Для пациентов ГРС 2-го типа характерны высокое содержание в плазме ренина, альдостерона и  антидиуретического гормона [6].
Перспективным является выделение доклинических маркеров развития ГРС.  К ним относят: гипонатриемию, увеличение активности ренина плазмы и возрастание резистивных индексов, рассчитанных при ультразвуковой допплерографии почек и отражающих состояние внутрипочечного кровотока [14].
Как уже отмечалось выше, ГРС представляет собой функциональное нарушение, характеризующееся гипоперфузией почек. Самое эффективное лечение ГРС – это его предупреждение, в том числе профилактика кровотечений, сепсиса, предупреждение чрезмерного диуреза или удаления жидкости во время парацентеза, а также отказ от применения нефротоксических препаратов [5].
Лечебные мероприятия, направленные на определенные звенья патогенеза ГРС, обладают различной степенью эффективности. Целью медикаментозной терапии является попытка обратного развития ГРС или улучшение функции почек. Инфузионная терапия и большинство лекарственных препаратов, используемых в терапии ГРС, назначаются для стабилизации гемодинамики и нормализации почечного кровотока [5,6,11].
Для улучшения кровоснабжения почек необходимо, чтобы САД превышало значения 85-90 мм рт.ст. Повышение САД достигается использованием вазопрессоров, таких как вазопрессин, орнипрессин, терлипрессин или допамин [9].
Вазопрессин в настоящий момент находит ограниченное применение из-за большого количества побочных эффектов, присущих препарату, и прежде всего возможности вызывать ишемию миокарда.
Орнипрессин является синтетическим аналогом вазопрессина, который улучшает кровоснабжение почек, следствием чего является увеличение CКФ и экскреции ионов натрия. Гемодинамические эффекты орнипрессина связаны с подавлением активности симпатической нервной системы и системы ренин-ангиотензин [18].
Приводятся данные, что комбинация орнипрессина и альбумина вызывала снижение концентрации ренина, альдостерона и норадреналина в сыворотки крови, с последующим повышением САД и улучшением функции почек. Однако, несмотря на значительное количество проведенных клинических исследований, применение орнипрессина при лечении ГРС ограничивается большим количеством побочных эффектов, прежде всего ишемического характера, которые регистрировались у 40 % больных [19].
Терлипрессин – синтетический аналог вазопрессина (Н-триглицил-8-лизин) имеет более благоприятный профиль безопасности. Применение терлипрессина в качестве монотерапии или в комбинации с альбумином или с малыми дозами допамина позволяет снизить активность ренин-ангиотензиновой системы, повысить  САД, системный кровоток, CКФ и нормализовать уровень креатинина [19]. В качестве иллюстрации можно привести пример комбинации терлипрессина и альбумина у 99 пациентов  ГРС 1-го. Улучшение функции почек было отмечено приблизительно в 60% наблюдений [18,19]. 
Имеются данные об эффективности допамина у больных с ГРС. Вместе с тем, отмечается, что эффект допамина кратковременен и проявляется лишь в течение первой недели от начала использования [20].
Ограниченное число публикаций указывает на эффективность применения агониста ά-адренергических рецепторов – мидодрина в комбинации с аналогом сомастатина  -  октреатидом у пациентов с ГРС, в том числе 1-го типа. Результатом использования этих препаратов является улучшение почечной гемодинамики, увеличение СКФ, повышение экскреции мочевины и ионов натрия [19,20].
Кроме медикаментозной терапии больным ГРС выполняют   трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (ТВПШ) для возврата жидкости в системную циркуляцию и уменьшения концентрации вазоактивных медиаторов, что в конечном итоге приводит к снижению уровня портальной гипертензии и улучшению гемодинамики. Установлено, что ТВПШ у больных ГРС сопровождалось улучшением почечного кровотока, увеличением СКФ и снижением уровня креатинина сыворотки крови. Однако ТВПШ полностью не устраняет причины ГРС и часто приводит к прогрессированию печеночной энцефалопатии [1,18].
Таким образом, медикаментозная терапия и ТВПШ у больных ГРС мало эффективнa. Развитие ПН при ГРС позволяет надеяться на положительный результат применения заместительной почечной терапии у таких больных. Однако использование гемодиализа (ГД) и гемофильтрации (ГФ) у пациентов ГРС получило противоречивые оценки [7].
ГД практически моделирует основные механизмы нормально функционирующей почки-фильтрацию и реабсорбцию, что обеспечивает выведение водорастворимых веществ, коррекцию перегрузки жидкостью, гиперкалиемию и ацидоз. ГД часто использовался у пациентов с 1-м типом ГРС, особенно когда они становились кандидатами для трансплантации печени (ТП). Однако, серия исследований не установила существенного влияния ГД на результаты лечения пациентов с ГРС, хотя в отдельных случаях было отмечено восстановление функции почек. Стоит отметить, что применение ГД у пациентов с тяжелой ХПечН и ГРС часто сопровождается возникновением осложнений. Основной проблемой является гипотония, которая плохо поддается коррекции. Нестабильная гемодинамика связана с патологией печени и имеет множество причин, в том числе уменьшение эффективного циркулирующего объема плазмы. Другими возможными осложнениями являются кровотечения и инфекция, которые в конечном итоге могут стать причиной смерти больных ГРС.
Метод ГФ представляет собой относительно физиологическую процедуру, поскольку достаточно точно воспроизводит работу нормальной почки в отношении клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции. Поскольку многие пациенты с ХПечН имеют нестабильную гемодинамику, то применение у них ГФ более перспективно. Приводятся сведения, что пациенты с ГРС хорошо переносили процедуру ГФ, у них отмечалось улучшение системной   и внутрипочечной гемодинамики, возрастал почасовой диурез. Однако в этом исследовании не было группы сравнения [21].
Положительные эффекты ГФ у больных с ГРС обусловлены удалением низко-  и среднемолекулярных водорастворимых токсических веществ (в основном уремических токсинов). Однако альбуминсвязанные токсины при этом виде детоксикации не элиминируются, что в условиях ХПечН имеет отрицательные последствия. В связи с этим перспективным методом лечения ГРС является так называемый альбуминовый диализ или  Молекулярная Адсорбирующая Рециркулирующая Система (МАРС). МАРС является комбинацией диализа и сорбции, используемой для удаления альбуминсвязанных и водорастворимых токсических продуктов. Применением альбумина в качестве специфического молекулярного адсорбента позволяет удалять  желчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, триптофан, жирные кислоты с короткой и длинной цепью, бензодиазепиноподобные субстанции,  являющихся основными компонентами эндогенной интоксикации при ПечН, которые не удаляются в процессе ГД и ГФ [3,22,23]. Эффекты МАРС у данной категории больных объясняются двумя основными механизмами. С одной стороны происходит увеличение САД, и соответственно улучшаются системная гемодинамика и почечная микроциркуляция. Кроме того, сообщается, что при проведении альбуминового диализа происходит эффективное удаление широкого спектра токсических веществ, в том числе и вазоактивных веществ, неблагоприятно влияющих на распределение кровотока в органах и тканях [24]. В настоящий момент имеются публикации, свидетельствующие о положительных результатах применения методики МАРС с целью купирования клинических проявлений ГРС [25,26,27,28,29]. 
В последние 20 лет при глубоком необратимом поражении печени стали проводить трансплантацию донорского органа. В настоящий момент пересадка печени является единственным методом лечения, после которого наблюдается стойкий эффект, так как устраняются причины, приводящие к возникновению ГРС [6,7]. Эффективность ТП с целью купирования проявлений ПН отражена в ряде работ. Сообщается,  что у больных с ГРС выживаемость после ТП составила 71% и 60% в течение 1 года и 4 лет соответственно [17]. Следует вместе с тем иметь в виду, что по мере исходного ухудшения функции почек у больных ХПечН выживаемость пациентов, перенесших трансплантацию печени, уменьшается; этот показатель минимален у больных ГРС 1-го типа [30]. Однако пересадка печени не может полностью решить проблемы пациентов с ПечН из-за возрастающего несоответствия между количеством доноров и реципиентов и проблем несовместимости органов. Большинство пациентов с ГРС, особенно с 1-м типом этого синдрома, погибают из-за длительного времени ожидания ТП.
Понимание основ патофизиологии возникновения и развития ГРС имеет важное значение в улучшении прогноза для пациентов с конечной стадией ХПечН и ГРС. Основной целью современного лечения ХПечН является продление жизни пациента и выполнение успешной ТП. Согласно многочисленным публикациям коррекция ПН перед ТП позволяет улучшить результаты операции и избежать сочетанной трансплантации печени и почек. Экстракорпоральные методы лечения, и наиболее эффективный из них альбуминовый диализ, который позволяет стабилизировать состояние больного с ПечН  и/или могут быть использованы в качестве «моста» для ТП.