COVID-19-ассоциированный трахеобронхит Aspergillus: взаимодействие между вирусным тропизмом, защитой хозяина и грибковой инвазией

Краткие сведения

Инвазивный легочный аспергиллез возникает как вторичная инфекция у пациентов с COVID-19, которая может проявляться как альвеолярное заболевание, заболевание дыхательных путей (то есть инвазивный аспергиллезный трахеобронхит (IATB) ) или и то, и другое. Гистопатология инвазивного трахеобронхита Aspergillus у пациентов с тяжелым COVID-19 подтверждает наличие язв трахеи с тканевой инвазией Aspergillus гифы, но без ангиоинвазии, что отличается от пациентов с тяжелым гриппом, где наблюдается ранняя ангиоинвазия. Мы утверждаем, что агрегация предрасполагающих факторов (например, факторов, определенных Европейской организацией по исследованию и лечению рака и микозов Исследовательской группы, Образовательного и исследовательского консорциума или генетических полиморфизмов), вирусных факторов (например, тропизма и литических эффектов), факторов иммунной защиты и эффектов сопутствующей терапии будет определять, будет ли и когда достигнут порог ангиоинвазии. Лечение инвазивного аспергиллеза трахеобронхит должен включать уменьшение вирусолитических эффектов, восстановление баланса иммунной дисрегуляции и системную и местную противогрибковую терапию. Будущие проекты исследований должны включать подходы, направленные на разработку улучшенной диагностики инвазии тканей и поражения дыхательных путей, а также на определение иммунного статуса пациента для руководства персонализированной иммунотерапией.

Введение

Инвазивный аспергиллез хорошо известен как осложнение лечения пациентов с острым лейкозом или перенесших трансплантацию солидных органов или стволовых клеток. Риск инвазивного аспергиллеза тесно связан с нейтропенией как видным фактором хозяина, но инфекция все чаще наблюдается у критически больных пациентов. Среди увеличения числа пациентов с инвазивным аспергиллезом в отделении интенсивной терапии (ОИТ) важную группу составляют пациенты с инфекцией, вторичной по отношению к тяжелому вирусному заболеванию, в частности гриппозной пневмонией. Исследования показали, что грипп является независимым фактором риска инвазивного аспергиллеза, и ассоциированный с гриппом легочный аспергиллез (IAPA) наблюдался как у пациентов с факторами восприимчивости хозяина, как определено Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) и Образовательно-исследовательским консорциумом Mycoses Study Group (MSGERC), и у ранее здоровых.  90-дневная смертность после поступления в ОРИТ у пациентов с (IAPA)  составила 51% (42 из 83) по сравнению с 28% (99 из 349) у пациентов с гриппом без (IAPA). Когортные исследования показывают, что тяжелобольные пациенты с COVID-19 также подвержены высокому риску развития инвазивного аспергиллеза. COVID-19-ассоциированный легочный аспергиллез (CAPA) наблюдался у 3-33% (в основном механически вентилируемых) пациентов, которые были госпитализированы в реанимацию, хотя использовались различные определения случая CAPA. Сообщенные показатели смертности для пациентов с CAPA (т. е. 44-74%) существенно выше, чем у тяжелобольных пациентов с COVID-19 без CAPA (т. е. 19-39%), и аналогичны показателям смертности, которые сообщаются для пациентов с IAPA.

Европейская организация по исследованию и лечению рака и микозов Исследовательская группа Образовательный и исследовательский консорциум факторы

•Нейтропения в анамнезе (т. е. <0·5 × 109 нейтрофилов на л [<500 нейтрофилов на мм3] в течение >10 дней), которая временно связана с началом инвазивного грибкового заболевания

•Гематологические злокачественные новообразования

•Получение аллогенного трансплантата стволовых клеток

•Получение трансплантата твердого органа

•Пролонгированное применение кортикостероидов (за исключением пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом) в терапевтической дозе более 0·3 мг/кг в течение не менее 3 недель в течение последних 60 дней

•Лечение другими признанными Т-клеточными иммуносупрессорами, такими как ингибиторы кальциневрина, блокаторы ФНО, моноклональные антитела, специфичные к лимфоцитам, или аналоги иммуносупрессивных нуклеозидов, в течение последних 90 дней

•Лечение признанными В-клеточными иммунодепрессантами, такими как ингибиторы БТК (например, ибрутиниб).

•Наследственный тяжелый иммунодефицит (например, хроническое гранулематозное заболевание, дефицит STAT3 или тяжелый комбинированный иммунодефицит)

•Острое заболевание "трансплантат против хозяина" 3-й или 4-й степени, поражающее кишечник, легкие или печень, рефрактерное к лечению стероидами первой линии

Одним из важных клинических проявлений инвазивного аспергиллеза у пациентов с тяжелой вирусной пневмонией является инвазивный аспергиллезный трахеобронхит (ИАТБ), который характеризуется бляшками в крупных дыхательных путях (трахее и бронхах). Хотя известно проявление инвазивного аспергиллеза у реципиентов легочных трансплантатов, сообщалось, что до 56% пациентов с IAPA имеют IATB. Эпителиальная эрозия из-за репликации вируса, скорее всего, является важным предрасполагающим фактором к развитию IATB, поскольку этот фактор может обеспечить портал входа для Aspergillus, чтобы вызвать инвазивное заболевание дыхательных путей. IATB был зарегистрирован у 10-20% критически больных пациентов с COVID-19 и CAPA.8,  Частота IATB у пациентов с COVID-19 и CAPA может быть ниже, чем наблюдается у пациентов с IAPA, но она также может быть занижена из-за нежелания клиницистов проводить бронхоскопию у пациентов с COVID-19 во время первой волны пандемии (то есть примерно с декабря 2019 года по июнь 2020 года). Диагностика IATB очень актуальна, так как смертность, связанная с этим проявлением, как сообщалось, составила 90% (9 из 10) у пациентов с IAPA по сравнению с 44% (11 из 25) у пациентов с другими легочными проявлениями, в то время как данные о смертности скудны для пациентов с тяжелым COVID-19.

Патофизиология IATB

Инвазивный аспергиллез-это оппортунистическая инфекция, для развития которой требуется дефект защиты хозяина. Предрасполагающие факторы, повышающие риск инвазивного аспергиллеза, хорошо описаны у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и включают внутренние факторы, такие как острый миелоидный лейкоз, и внешние факторы, такие как интенсивная химиотерапия. Оба этих фактора приводят к выраженному мукозиту и снижению количества нейтрофилов (т. е. гранулоцитопении) и, таким образом, представляют высокий риск развития инвазивного аспергиллеза.  Кроме того, нарушение функции нейтрофилов (например, вызванное лечением кортикостероидами или хроническим гранулематозным заболеванием) предрасполагает к развитию инвазивного аспергиллеза. Наличие факторов хозяина стало важным критерием для классификации пациентов с инвазивным аспергиллезом и является частью определений случаев, таких как определение EORTC и MSGERC. Инвазивный аспергиллез, вторичный по отношению к тяжелой вирусной инфекции, может возникать у пациентов с факторами хозяина EORTC и MSGERC, но 30-78% пациентов с IAPA не имеют этих факторов хозяина. Эта доля еще выше у пациентов с СAPA  (86%] пациентов не имеют этих факторов хозяина). Хотя факторы хозяина EORTC и MSGERC, а также другие факторы, которые не охватываются определениями случая EORTC и MSGERC, могут способствовать восприимчивости пациентов к CAPA, индуцированные вирусом анатомические или иммунологические изменения, вероятно, играют важную роль в обеспечении возможности развития инвазивного аспергиллеза.

 Роль вируса

Адаптированные к человеку вирусы гриппа А преимущественно связываются с α2,6-связанными сиаловыми кислотами. При использовании лектинов,специфичных для сиаловой кислоты α2, 6-галактозных сиалилолигосахаридов, исследование показало, что эпителиальные клетки в трахее и бронхах, включая терминальные и дыхательные бронхиолы, в основном экспрессируют сиаловую кислоту α2, 6-галактозные сиалилолигосахариды (а не сиаловую кислоту α2,3-галактозные сиалилолигосахариды). Гистопатологические данные пациентов с гриппом А при вскрытии показали мультифокальное десквамирование эпителия, гиперемию, кровоизлияние и некротизирующий трахеобронхит. Гистопатологические изменения, затрагивающие трахею и бронхи, наблюдались в двух третях смертельных случаев гриппа H1N1 2009 года, что указывает на то, что эпителий дыхательных путей обычно поражается при гриппозной пневмонии.

Аутопсийные исследования пациентов, умерших от COVID-19, показали наличие бляшек в трахее и крупных бронхах, а микроскопия показала изъязвление слизистой со смешанной воспалительно-клеточной инфильтрацией, включая нейтрофилы и фибрин. У одного пациента иммуногистохимическое окрашивание и электронная микроскопия SARS-CoV-2 подтвердили наличие частиц, подобных SARS-CoV-2, в эпителиальных клетках трахеи и окружающем внеклеточном пространстве, поддерживая прямую роль SARS-CoV-2 в наблюдаемом повреждении ткани. Кроме того, РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в ткани трахеи. При аутопсии 38 человек с COVID-19 большое воспаление дыхательных путей было отмечено у 35 (92%) пациентов, в том числе острое воспаление у 17 пациентов и хроническое воспаление у 18 пациентов.

 Роль обороны принимающей стороны

Литическая инфекция, вызванная вирусами гриппа и SARS-CoV-2, приводит к локальному врожденному иммунодефициту из-за потери эпителиальными клетками механической барьерной функции и способности продуцировать дефензины. Было замечено, что грипп вызывает более обширный лизис по сравнению с SARS-CoV-2, что может играть определенную роль в тяжести трахеобронхита, связанного с гриппом. Как COVID-19, так и грипп имеют общие признаки гипервоспаления, которое у некоторых пациентов имеет признаки синдрома активации макрофагов, характеризующегося гемофагоцитозом (среди прочих признаков), дефектами числа иммунных клеток (то есть панцитопенией) и повышенной концентрацией ферритина. Эта тяжелая воспалительная реакция может играть определенную роль в повреждении тканей и некрозе в месте инфекции, увеличивая риск инвазивного аспергиллеза из трахеи. Нарушенный адаптивный иммунный ответ, отраженный лимфопенией, также характерен для пациентов с COVID-19 и пациентов с гриппом и является хорошо известным фактором риска инвазивного аспергиллеза. Тяжесть гиперинфекции и лимфопении может варьировать у пациентов с COVID-19 или гриппом, но оба фактора риска развития аспергиллеза часто присутствуют. Стероиды являются независимым фактором риска; они были связаны с СAPA и могут ухудшать способность моноцитов и макрофагов убивать грибы, но могут уменьшить вредные эффекты, которые вызваны синдромом цитокинового шторма. В отличие от гриппозной пневмонии, при которой применение стероидов не рекомендуется из-за повышенного риска инвазивного аспергиллеза, стероиды в настоящее время используются в качестве стандарта лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19 с момента публикации данных ВОССТАНОВИТЕЛЬНОГО исследования. Разница между гриппом и SARS-CoV-2 заключается в том, что грипп может инфицировать моноциты и макрофаги и может ухудшать НАДФН-оксидазу в этих клетках. Пациенты с генетическим дефицитом НАДФН-оксидазы имеют крайнюю предрасположенность к инвазивному аспергиллезу, и, таким образом, у больных гриппом имеется специфический дополнительный фактор риска, предрасполагающий их к тяжелой инвазивной патологии по сравнению с больными SARS-CoV-2. Еще одним потенциальным фактором, который делает пациентов с гриппом более восприимчивыми к тяжелому инвазивному аспергиллезу, чем пациенты с SARS-CoV-2, является использование осельтамивира, который, как было показано, снижает гибель грибов миелоидными клетками. Роль генетических факторов, предрасполагающих человека к инвазивным заболеваниям при гриппе и COVID-19, неизвестна, но эти факторы, скорее всего, будут способствовать тяжести заболевания.

 Роль грибка

Fumigatus был основным видом, вызывающим инвазивный аспергиллез в сочетании с гриппом и COVID-19, но другие виды Aspergillus могут вызывать IAPA и CAPA. Виды Aspergillus, которые могут быть вовлечены в CAPA, включают Aspergillus flavus , Aspergillus niger, Aspergillus terreusи Aspergillus calidoustus, но о случаях подтвержденного IATB, вызванного другими видами, кроме fumigatus, еще не сообщалось. Хотя в фумигате были выявлены признаки вирулентности , которые позволяют грибу лучше противостоять стрессовым факторам окружающей среды, нет никаких доказательств того, что специфические генотипы Aspergillus вызывают инвазивный аспергиллез или IATB. Более чем сам гриб, эффекты вирусной инфекции (например, локальный лизис клеток и последующее воздействие на хозяина, включая подавление НАДФН-оксидазного комплекса при гриппе), вызванные первоначальной вирусной инфекцией, вероятно, определяют способность хозяина противостоять грибковой инвазии. Гистопатология показывает отчетливые различия между IATB у критически больных пациентов с COVID-19 по сравнению с пациентами с тяжелым гриппом. IATB у пациентов с тяжелым гриппом характеризуется высокой грибковой нагрузкой, глубокой тканевой инвазией и ангиоинвазией по сравнению с пациентами с COVID-19. Кроме того, у больных гриппом имеются данные о внутрипросветной споровости фумигата в эндотрахеальных бляшках. Эндотрахеальная продукция и отпуск Aspergillus conidia могут увеличить грибковую нагрузку в легком. Кроме того, наличие аспергилла в трахее и просвете бронхов уменьшается возможность достаточного лекарственного воздействия путем системной противогрибковой терапии. Клинически IATB у пациентов с тяжелым гриппом характеризуется быстрым прогрессированием инфекции, и исследование показало, что до 70% (15 из 21) пациентов с гриппом развили IAPA при поступлении в отделение интенсивной терапии. Течение заболевания у пациентов с САРА, по-видимому, менее острое, чем у пациентов с  IAPA, при этом медиана времени до постановки диагноза САРА составляет 6-7 дней после поступления в ОРИТ, но конкретные данные по ИАТБ скудны.

Пороговая модель ангиоинвазии

Понимание гистопатологии IATB и наблюдения из когортных исследований пациентов с IAPA и CAPA позволяют предположить, что взаимодействие между хозяином, вирусом и грибком является решающим фактором, определяющим клиническое прогрессирование заболевания и последующую эффективность диагностических тестов. Ангиоинвазия является центральной особенностью патогенеза инвазивного аспергиллеза, приводит к внутрисосудистому тромбозу и инфаркту тканей, что вызывает некроз тканей и снижение поступления лейкоцитов.  Кроме того, ангиоинвазия является важным условием для высвобождения в циркуляцию компонентов клеточной стенки грибка, таких как галактоманнан. У больных гриппом IATB диагностировали при медиане 2 дня после поступления в ОРИТ (диапазон 1-5 дней), а циркулирующий галактоманнан выявлен у 89% (8 из 9) этих больных. Эти наблюдения указывают на то, что ангиоинвазия возникает на ранних стадиях патологического процесса. По сравнению с инфекцией SARS-CoV-2 более тяжелое и обширное индуцированное гриппом повреждение эпителия и нарушение реактивности НАДФН-оксидазы вследствие инфицирования моноцитов и макрофагов могут позволить грибку достичь порога ангиоинвазии на ранних стадиях болезненного процесса. Способность достигать порога ангиоинвазии может быть еще больше ускорена лечением ингибиторами нейраминидазы, что в конечном счете приводит к более высокой грибковой нагрузке, наблюдаемой у пациентов с гриппом по сравнению с COVID-19. Однако, хотя конкретные данные по IATB у пациентов с COVID-19 все еще скудны, CAPA часто диагностируется позже после поступления в отделение интенсивной терапии, чем IATB у пациентов с IAPA, и циркулирующий галактоманнан редко обнаруживается.  Повторное тестирование образцов сыворотки может повысить чувствительность определения галактоманнана. Некоторые центры проводили рутинный скрининг сыворотки галактоманнана у пациентов с COVID-19,в том числе и в нашем центре, в то время как другие не проводили тестирование сыворотки на рутинной основе. Однако у пациентов с CAPA постоянно регистрируется низкая положительная реакция на галактоманнан в сыворотке крови, что свидетельствует скорее о низкой чувствительности, чем о тестировании недостаточного количества образцов. Эти клинические наблюдения согласуются с отсутствием ангиоинвазии в гистопатологии даже после кортикостероидной терапии и длительного пребывания в отделении интенсивной терапии. Обнаружение циркулирующего галактоманнана может быть маркером более прогрессирующего заболевания у тяжелобольных пациентов с COVID-19, как показано в исследовании, где смертность в ОИТ у пациентов с доказанной или вероятной CAPA, которые были положительны в сыворотке крови для галактоманнана, составила 88% (7 из 8) по сравнению с 37% (7 из 19) у пациентов, которые были отрицательны в сыворотке крови для галактоманнана (отношение шансов 10·000 [95% ДИ 1·030-97·044]; p=0·047; Verweij PE, неопубликованный). Отсутствие положительной активности галактоманнана в сыворотке крови у пациентов с CAPA контрастирует с высокой распространенностью галактоманнан-положительной активности в сыворотке крови у пациентов с гриппом, что позволяет предположить, что способность к развитию ангиоинвазии отличается у пациентов с CAPA по сравнению с IAPA. Специфическая совокупность предрасполагающих факторов (например, наличие факторов EORTC и MSGERC или генетических полиморфизмов), вирусных факторов (например, тропизм и литические эффекты), факторов защиты хозяина и эффектов противовирусной или иммуносупрессивной терапии будет определять, достигнут ли порог ангиоинвазии и когда.

Управление IATB

Мероприятия по предотвращению быстрого прогрессирования заболевания дыхательных путей Aspergillus должны быть нацелены на все четыре детерминанты, которые были описаны: предрасполагающие факторы, вирусная инфекция, факторы хозяина и вмешательства. Генетические полиморфизмы и факторы хозяина EORTC и MSGERC неизбежно вносят свой вклад в риск и клиническое течение CAPA и IAPA. Эти аспекты должны рассматриваться, как априорный риск развития заболевания и не могут быть изменены.

Помимо этих предрасполагающих факторов, следующие стратегии могут способствовать лечению ИАТБ: профилактика или снижение тяжести литической инфекции с помощью стратегий, направленных на вирус, направленных на хозяина стратегий, направленных на уравновешивание иммунной дисрегуляции, и целенаправленной анти -аспергиллезной терапии. Мероприятия, специфичные для конкретного заболевания, основаны на патофизиологии IATB, которая отличается между пациентами с тяжелым COVID-19 и пациентами с гриппом. Эти стратегии, нацеленные на вирус, хозяина и гриб, могут быть применены как отдельные вмешательства, но, скорее всего, будут объединены. Вмешательство может оказать благоприятное воздействие на один фактор, но создать риск для другого фактора. Например, ингибитор нейраминидазы осельтамивир может снижать литические эффекты, вызываемые гриппом, но может предрасполагать пациента к инвазивному аспергиллезу через воздействие на активность нейраминидазы хозяина. Аналогично, кортикостероиды могут оказывать благоприятное влияние на уменьшение синдрома цитокинового шторма, но их применение также безвозвратно связано с повышенным риском развития CAPA и IAPA

Восстановление баланса иммунной дисрегуляции может быть достигнуто за счет снижения цитокинового штормового синдрома с помощью противовоспалительных стратегий (например, биологической терапии анти-интерлейкин-1 или анти-интерлейкин-6)  или восстановление иммунного паралича с помощью таких препаратов, как рекомбинантный гамма-интерферон. Сроки проведения этих процедур у пациентов с гриппом или COVID-19 имеют решающее значение. Как правило, гиперинфляционный статус распознается на ранних стадиях тяжелой болезни, в то время как иммунный паралич часто возникает позже при болезни. Примечательно, что эти два условия могут сосуществовать. Эти вмешательства принесут пользу всем проявлениям CAPA и IAPA, но управление IATB представляет несколько дополнительных проблем, особенно у пациентов с тяжелым гриппом. Учитывая высокую смертность и быстрое начало заболевания у тяжелобольных больных гриппом, показана немедленная бронхоскопия и биопсия видимых бляшек. Учитывая быстрое начало заболевания с ранней ангиоинвазией и высокую грибковую нагрузку, агрессивный терапевтический подход, включающий системную противогрибковую терапию, оправдан. Однако, если бляшки образовались в трахее, одних системных препаратов может быть недостаточно, так как ожидается, что проникновение противогрибковых препаратов будет низким, а бронхи плохо проницаемы. В таких ситуациях добавление небулизированных противогрибковых препаратов к системной терапии может оказаться полезным, хотя клинические данные, подтверждающие небулизированную терапию, весьма скудны.

В отличие от IAPA, IATB у критически больных пациентов с COVID-19 представляет собой менее острое заболевание. Биопсия слизистой оболочки бляшек позволит провести различие между колонизацией дыхательных путей и инвазивной инфекцией, показав инвазивный рост тканей перегородок гифы в случаях инвазивной инфекции, но неясно, как лучше всего управлять IATB у пациентов с COVID-19. Начало системной противогрибковой терапии будет зависеть от наличия других проявлений CAPA (как показано положительным бронхоальвеолярным лаважем галактоманнаном), тогда как у пациентов с отрицательным бронхоальвеолярным лаважем галактоманнаном может быть роль (упреждающей) распыленной противогрибковой терапии. Сывороточный галактоманнан может служить в качестве биомаркера выбора для выявления наличия ангиоинвазии, и потребуется немедленная системная противогрибковая терапия, учитывая высокий уровень смертности, о котором сообщается у пациентов с CAPA, имеющих положительный уровень сывороточного галактоманнана. Профилактика CAPA и IATB с помощью химиопрофилактики может быть альтернативным подходом, но нет никаких противогрибковых препаратов, которые были бы лицензированы для профилактического применения в отделении интенсивной терапии. Такая стратегия потребует отбора пациентов в отделение интенсивной терапии с высоким риском развития CAPA и IATB на основе предрасполагающих факторов, таких как хронические заболевания легких или факторы хозяина EORTC и MSGERC, чтобы предотвратить чрезмерное использование противогрибковых препаратов. Пациенты с видимыми бляшками или положительной культурой бронхиального аспирата, но отрицательным бронхоальвеолярным лаважем галактоманнаном, могут извлечь выгоду из преимущественного введения местных или системных антигрибковых препаратов.

Выводы и будущие направления

Современное понимание патофизиологии ЯТБ у пациентов с COVID-19 и больных гриппом позволило выдвинуть гипотезу о том, что порог показаний к началу системной противогрибковой терапии совпадает с наличием или отсутствием ангиоинвазии. Верна ли эта гипотеза для всех пациентов с CAPA и IATB, неизвестно: не у всех пациентов присутствует клиническая картина трахеобронхита, а у пациентов с трахеобронхитом все еще могут быть признаки инвазивного заболевания легких (проявляющиеся повышенным содержанием галактоманнана в бронхоальвеолярном лаваже), которые требуют системного лечения. Хотя противогрибковая терапия рекомендуется пациентам с возможным, вероятным или доказанным CAPA, в нескольких исследованиях было отмечено, что пациенты, которым был поставлен диагноз CAPA (на основе положительности бронхоальвеолярного лаважа), выжили, не получая противогрибковой терапии, скорее всего потому, что порог ангиоинвазии не был достигнут и факторы риска, такие как сам вирус, цитокиновый штормовой синдром и лимфопения, были устранены. Прогрессия от аспергилла колонизация до тканевой инвазии и ангиоинвазии, вероятно, является непрерывным процессом, и диагностические тесты, которые доступны, не могут быть специфичными для стадии. Выявление биомаркеров, указывающих на стадии тканевой инвазии и вовлечение дыхательных путей, должно стать приоритетом будущих исследований. Кроме того, описанный порог предполагает, что применение различных противовирусных, иммуномодулирующих и противогрибковых препаратов (например, распыленных противогрибковых препаратов) может помочь предотвратить прогрессирование от колонизации Aspergillus к инвазии тканей и ангиоинвазии.

Основной задачей будущих исследований является разработка клинических исследований, учитывающих сложность комбинированного вмешательства на этих трех уровнях (т. е. противовирусного, иммуномодулирующего и противогрибкового) воздействия на порог ангиоинвазивного заболевания. В идеале, интервенционные манипуляторы ориентируются на биомаркеры, которые используются в повседневной клинической практике, что приводит к истинному примеру персонализированного исследования. К сожалению, пока нет четких данных о том, что цитокины или соотношение цитокинов могут направлять иммунотерапию. В настоящее время большинство рекомендаций основано на клинически используемых параметрах. Определение преобладающего иммунного статуса пациента имеет важное значение для руководства персонализированной иммунотерапией. Таким образом, пациенты с иммунным статусом, характеризующимся гиперинфляцией, скорее всего, выиграют от противовоспалительной терапии (например, антицитокиновые биологические препараты), которая уменьшит повреждение тканей. Напротив, у пациентов, у которых преобладает иммунный паралич, адъювантная стимулирующая иммунотерапия (например, рекомбинантный интерферон гамма), вероятно, будет полезной. Будущие исследования с использованием персонализированных подходов к иммунотерапии должны быть приоритетными для выявления наилучших терапевтических подходов у пациентов с CAPA и IA