Гаврилов Сергей Владимирович
Гаврилов Сергей Владимирович
заведующий отделением - врач-анестезиолог-реаниматолог,...

Введение. В настоящее время весь мир столкнулся с заболеванием, которое приобрело размеры пандемии и источником является вирус SARS-Cov-2. Нынешняя эпидемия показала необычность течения новой коронавирусной инфекции: тяжелая интоксикация, тромбогеморрагические осложнения, развитие полиорганной недостаточности. Отмечается разнообразие данных о распространенности поражения, эффективности лечения, разброс по летальности в разных странах.

Цель исследования – изучить особенности течения заболевания и эффективности терапии у больных с COVID-19.

Материалы и методы. Проведен ретроспективный анализ лечения 180 больных COVID-19, в возрасте от 21 до 84 лет (средний возраст – 58.1±12.8 лет), лиц старше 60 лет было 48.3%. Все больные в зависимости от тяжести состояния были разделены на 3 группы. 1 гр. (n=143) - больные, которые не нуждались в интенсивной терапии (ИТ); 2 гр. (n=15) требовала проведения ИТ; 3 гр. (n=16) – комбинация ИТ + иммунодепрессанты + экстракорпоральные методы лечения (ЭМЛ) и тромболизис (ТЛ).

Всем выполняли РНК-тест на Coronavirus SARS-CoV-2, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки. Тяжесть состояния оценивали по шкале NEWS. При наличии более 7 баллов пациенты поступали в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Больных, которым требовалась кислородная терапия (SpO2<93%) направляли в палаты с источниками кислорода. Больных с SpO2<90% направляли в отделение ИТ для высокопоточной ингаляции кислорода, неинвазивной вентиляции легких или искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

Все больные получали эноксапарин в суточной дозе 1,3–1,7 мг/кг массы тела. Пациентам в 1 гр. назначали гидроксихлорохин или интерферон альфа-2b. Во 2 и 3 гр. - гидроксихлорохин и азитромицин. Мониторинг ЭКГ для контроля интервала QT проводили каждые 3 дня. При наличии противопоказаний или непереносимости гидроксихлорохина применяли триазаверин по 250 мг 3 р/сут. При отсутствии эффекта назначали 400 мг лопинавира /100 мг ритонавира (Калетра) вместе с рекомбинантным интерфероном 1b (Инфибета). При стойкой гипоксемии и высоком С-реактивном белке (СРБ) (более 60 мг/л) применяли блокаторы «цитокинового шторма» (тоцилизумаб (актемра) или сарилумаб (кевзара). Этим больным всю предыдущую терапию отменяли и назначали меронем и ванкомицин.

Из 31 больного, которые находились на лечении в отделении ИТ, у 7 (22.6%) возникли показания для проведения сеансов экстракорпоральных методов лечения (ЭМЛ). Основными показаниями для ЭМЛ были: SpO2<93%, индекс оксигенации <300 мм рт. ст., прогрессивное повышение маркеров воспаления (СРБ, ферритин, ИЛ-6), Д-димера, острое повреждение почек (ОПП) 2-3 стадии и сепсис. В связи с тем, что в основе развития осложнений у больных с COVID-19 лежит концепция «цитокинового шторма», мы использовали систему CytoSorb. Её применяли в двух режимах: гемосорбция и комбинация CytoSorb + гемодиафильтрация (ГДФ) у больных с ОПП. Всего было выполнено 32 сеанса ЭМЛ с использованием системы CytoSorb. Одному больному дополнительно провели 2 сеанса селективной сорбции эндотоксина.

При устойчивости микрофлоры к антибиотикам применяли линезолид, тигацил и зинфоро. У больных, находящихся на ИВЛ, применяли поливалентные бактериофаги эндобронхиально.

При снижении уровня иммуноглобулинов проводили заместительную терапию пентаглобином.

5 больным (2.9%) проведен тромболизис. При КТ-ангиопульмонографии выявляли тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) на уровне долевых, сегментарных и мелких ветвей легочной артерии. Поводом для ангиопульмонографии были нарастающая гипоксемия и рост Д-димеров. Тромболизис выполняли препаратом Алтеплаза (Актилизе), 10 мг вводили болюсом и 90 мг через дозатор в течение 2 часов. После тромболизиса в течение суток внутривенно вводили гепарин со скоростью 1000 ед/час. Далее переходили на прежние дозы эноксапарина или оставляли на инфузии гепарина. После тромболизиса показатели газообмена улучшались сразу, уменьшалась степень респираторной поддержки. Однако, в анализах отмечали повышение Д-димеров в первые сутки с последующим их медленным снижением в течение нескольких дней. Из пяти больных умерли двое. Один умер через неделю после тромболизиса с клиникой молниеносной ТЭЛА на фоне антикоагулянтной терапии эноксапарарином в суточной дозе 1.5 мг/кг массы тела. Вторая больная поступала в стационар на 23-и сутки от заболевания и умерла от полиорганной недостаточности (ПОН) на 11-е сутки после тромболизиса.

Больным с тяжелой формой течения в комплекс антиоксидантной терапии обязательно включали мексидол по 1200 мг/сут. и аллопуринол по 300 мг. Для улучшения капиллярной перфузии и моторики кишечника применяли серотонин (динатон) в виде постоянной инфузии со скоростью 1-4 мг/час.

Всем больным с самостоятельным дыханием назначали дыхательную гимнастику с ПДКВ на выдохе 10-12 см вод. ст. и прон-позицию до 12-14 часов в сутки. Пациентам, получающим ингаляции кислорода, 2-3 раза в сутки добавляли ингаляции с фитанцидами по 5-10 минут. Все больные отмечают положительный эффект от дыхательной гимнастики с ПДКВ и активно ею занимались.

Инфузионную терапию больным с КТ 3-4 ограничивали 1 л/сут. Энергетические потребности по 2000-3000 ккал/сут восполняли в основном за счет энтерального приема пищи и питательных смесей в виде сипинга, через назогастральный зонд, у одного больного – через назоинтестинальный зонд.

У одного больного, находящегося на ИВЛ на 12 сутки развилась острая дилатация толстой кишки, причем анализ кала на токсины А и В Clostridium difficile был отрицательный. Мы провели декантаминацию кишечника ванкомицином в течение 10 дней и на фоне парентерального питания, лаваша кишечника и введения серотонина восстановили перистальтику и нутритивную способность кишки.

Для решения поставленной задачи нами использован комплекс клинико-лабораторных методов диагностики: маркеры воспаления (СРБ, ферритин, ИЛ-6), биохимические показатели (билирубин, мочевина, креатинин), гематологическое исследование (тромбоциты, лейкоциты, лимфоциты, эритроциты). Всем больным проводили термометрию тела, определяли SpO2, КОС. Лабораторный контроль осуществляли при поступлении в стационар (1-й день), на 3-й, 5-й, 7-й и 10-й дни лечения.

При анализе данных о лечившихся больных мы использовали приложение Microsoft Excel и пакет статистического анализа данных Statistica 10 forWindows (StatSoft Inc., USA). Количественные переменные описывались следующими статистиками: числом больных, средним арифметическим значением (М), стандартным отклонением от среднего арифметического значения (d), 25-ым и 75-ым процентилями, медианой. Качественные переменные описывались абсолютными и относительными частотами (процентами). Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне p<0.05.

Для количественных переменных проводился тест на нормальность распределения. Оценка полученных результатов исследования проводилась с использованием методов статистического анализа: c2-критерия Пирсона, непарного t-критерия Стьюдента. Если выборки из переменных не соответствовали нормальному закону распределения, применялись непараметрические тесты: U-тест по методу Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса. Для определения взаимного влияния показателей использовали корреляционный анализ Спирмена.

Результаты

Распределение больных по степени поражения легких было следующим: КТ 0 – у 3.0% больных, КТ 1 – 15.7%, КТ 2 – 48.8%, КТ 3 – 29.5%, КТ 4 – 3.0% больных.

В 1 гр. ср. возраст 56.4±12.4 г., ИМТ 29.1±5.1 кг/м2. Поступление в стационар на 8.2±2.1 сут. Ср. к/д – 14.2±3.6 дней. По Шкале NEWS динамика баллов с 1-го до 10-го дня наблюдения снизилась с 5.2±0.9 до 2.2±1.3. Температура (Т) тела за период наблюдения 37.8±0.6 - 37.7±0.4оС. SpO2 в динамике повышалась от 92.1±3.0% до 95.5±1.6%. Все показатели в этой группе за период лечения с 1-го до 10-го дня в динамике не имели достоверных различий.

Во 2 гр. ср. возраст 62.4±12.4 года (на 6 лет старше, чем в 1-й группе), ИМТ – 32.1±5.5 кг/м2. Поступление в стационар раньше, чем в первой группе –5.2±2.7 сут. болезни. Ср. к/д – 15.1±3.3 дня. По Шкале NEWS баллы были выше, чем в 1 гр. и снижались за период лечения с 7.3±3.0 до 4.0±2.2 баллов. Т тела снижалась с 37.9±0.8 до 37.0±0.4оС. SpO2 в динамике повышалась с 89.0±5.4% до 91.9±8.9%.

В 3 гр. ср. возраст был на 13 лет выше, чем в 1 гр. и составил 69.8±9.7 лет, ИМТ – 30.7±4.6кг/м2. В этой группе больные поступали на 7,1±1.8 сутки болезни. Средний к/д – 17.4±5.1 дней. По Шкале NEWS баллы были выше, чем в 1 и 2 группах, но снижались за период лечения с 7.7±1.3 до 5.8±2.5 баллов. Т тела за период наблюдения снизилась с 38.4±0.6 до 37.2±0.4оС. SpO2 в динамике колебалась на низких значениях от 87.6±5.0% до 90.3±4.0%.

СРБ достоверно был выше у больных 3 группы по сравнению с больными 1 и 2 гр. При поступлении медиана значений СРБ равнялась 138.5 мг/л, а на фоне проводимой терапии снизилась до 81.5 и далее до 27.8 и к 10-му дню составляла 30.3 мг/л.

Ферритин при поступлении был 671 нг/мл, далее повышался на 3-и и 5-е сутки до 1179 и 1139 нг/мл соответственно. На 7-е и 10-е сутки ферритин снижался соответственно до 885 и 786 нг/мл.

При этом отмечено стабильное повышение медианы Д-димера от 0.99 до 1.89 мг/л в 3-й группе и оно статистически значимо в сравнении со 2-й группой на 7-й день лечения. Более наглядные получены значения М+δ показателя Д-димера в 3-й группе в 1-й, 7-й и 10-й день лечения: 1.2±0.7; 6.0±9.2 и 10.0±11.6 мг/л.

Значения М+δ ферритина в 3-й группе при поступлении составило 898+661 нг/мл, а далее оставались стабильными в пределах 1154+762-1264+664 нг/мл до 10-х суток.

На рисунке 1 видно, что во всех группах отмечена положительная динамика СРБ, но обращает внимание факт, что при значениях выше 50-60 мг/л тяжесть состояния может резко ухудшаться. Параллельно этому на рисунке 2 показано, что уровень значений ферритина более 1000 нг/мл был у больных, которые нуждались в ИТ, они оставались на высоком уровне и не отражали динамики общего состояния.

Несмотря на кажущуюся эффективность антикоагулянтной терапии из анализа данных рисунка 3 видно, что в самой тяжелой группе больных, которым использовали максимальные дозы антикоагулянтов, применяли ЭМЛ

Летальные исходы зафиксированы у 7-и больных (3.9%), остальные выписаны на амбулаторное лечение.

Данная инфекция протекает от бессимптомных, легких форм в виде потери обоняния и незначительной слабости до тяжелой интоксикации с критической дыхательной недостаточностью, требующей порой изощренных форм заместительной терапии для обеспечения организма кислородом.

Бросается в глаза, что при этой инфекции тяжелейшая гипоксия со снижением SpO2 ниже 90% не ощущается больными и переносится относительно удовлетворительно, что без должной диагностики и контроля может скрывать объективную картину.

Нами были отмечены особенности течения COVID-19: быстро прогрессирующие и обширные поражения легких, распространенный тромбоз в системе легочной артерии и в системе микроциркуляции, а также образование тромбов в венах. Эти тромбы могут быть источником ТЭЛА и причиной внезапной смерти. Д-димеры повышаются до 4–5 мг/л и более на фоне применения высоких лечебных доз гепаринов. При тромбозах вен конечностей Д-димеры становятся выше 20 мг/л. Следует отметить, что введение эноксапарина восстанавливает уровень тромбоцитов и способствует их повышению, но не снижает уровень Д-димеров.

Повышение ферритина не сопровождается анемией, повышением билирубина и сывороточного железа. Возможно, его рост связан с высвобождением железа из цепочки тканевого дыхания. Уровень ферритина более 1000 нг/мл свидетельствует о тяжелом состоянии больных и неблагоприятном прогнозе. Признаки бактериальной инфекции выявляются после 7-х суток, о чем свидетельствует рост лейкоцитов к этому времени и появление микрофлоры в посевах из трахеобронхиального дерева и крови.

Вирус SARS-Cov-2 агрессивно патогенен, вызывает поражение альвеолоцитов, эндотелиоцитов, рецепторов обоняния и вкуса. Инициируется каскад нарушений свертывания крови. Тромбозы выявляются от самых маленьких до значимых сосудов, выявляемых при КТ–ангиографии легких. Тромбо–геморрагические признаки встречаются и в других органах: почках, миокарде, печени, кишечнике, что мы видели гистологически у умерших. Этот системный тромбоз можно расценивать как ДВС-синдром, который приводит к развитию гипоксии и ПОН еще до присоединения бактериальной инфекции. В этой связи мы считаем, что тяжелые проявления коронавирусной инфекции с явлениями ПОН следует рассматривать как вирусный сепсис.

Заключение

Проводимая нами терапия была правильной и давала желаемый эффект. Однако мы не всегда успевали за галопирующим ростом воспалительных явлений и необыкновенно быстро прогрессирующим тромбозом на фоне высоких доз НМГ и гепарина.

На наш взгляд при быстром росте СРБ (более 60 мг/л) нужно на ранних этапах применять иммунодепрессанты. Это предотвратит прогрессирование воспаления и перевод больных в отделение интенсивной терапии.

Мы убеждены, что при повышении Д-димеров более 5 мг/л и стойкой или нарастающей гипоксемии надо шире ставить показания для тромболизиса.

14 июня 2022 г.

Подписывайтесь на наш Telegram канал!

Ещё статьи из категории «Наука и технологии»
Системная органопротекция в реаниматологии на основе целенаправленного мониторинга и регуляции дисбаланса метаболом/микробиом. Часть 5
Системная органопротекция в реаниматологии на основе целенаправленного...
Участие врача - невролога неврологического отделения в научной работе с 2019 по 2021 гг
Системная органопротекция в реаниматологии на основе целенаправленного мониторинга и регуляции дисбаланса метаболом/микробиом. Часть 4
Системная органопротекция в реаниматологии на основе целенаправленного...
Врач - невролог неврологического отделения Буякова И.В. принимала участие в научно-исследовательской работе с 2019 г по 2021 г. Результаты представлены...
Системная органопротекция в реаниматологии на основе целенаправленного мониторинга и регуляции дисбаланса метаболом/микробиом. Часть 3
Системная органопротекция в реаниматологии на основе целенаправленного...
Врач-невролог Буякова И.В принимала участие в научно-исследовательской работе с 2019 по 2021 гг. Представлены результаты работы. Часть3.
Дисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся в хроническом критическом состоянии
Дисфункция микробиоты у пациентов с повреждением головного мозга, находящихся...
Статья опубликована в Российском неврологическом журнале (журнал индексируется в международной наукометрической базе данных Scopus). 2022; Том 27(1): 94-104...