«Тромбоз авиапутешественников»: факторы риска, особенности поражения и подходы к профилактике

«Тромбоз авиапутешественников»: факторы риска, особенности поражения и подходы к профилактике
Баринов В.Е., Лобастов К.В., Кузнецов Н.А., Неверов Н.И. // Флебология. - 2011. -№ 1. - С. 8-13. 

«Тромбоз авиапутешественников»: обзор случаев и подходы к профилактике.
В.Е.Баринов к.м.н., К.В.Лобастов, Н.А.Кузнецов д.м.н. профессор,  Н.И.Неверов д.м.н.
Кафедра общей хирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Зав. кафедрой – проф. Н.А.Кузнецов)

Актуальность

Венозные тромбозы и эмболия легочной артерии (ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения) с середины прошлого века расцениваются как потенциальное осложнение путешествий на большие дистанции по воздуху или суше [1]. В связи с постоянным увеличением числа и дальности беспосадочных авиаперелетов, возрастанием количества пассажиров, в том числе старшего возраста, эта проблема приобретает особую остроту и актуальность.

По данным разных авторов частота тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), связанной с авиаперелетом, составляет в среднем 0,5-1,5 случай на 1 миллион пассажиров в общей популяции [2, 3, 4],  увеличиваясь с дальностью перелета до 4,8 случаев на 1 миллион пассажиров [3,5]. Также известно, что 1 из 250 000 пассажиров, старше 65 лет погибает от ТЭЛА во время длительного авиапутешествия. Фатальная ТЭЛА является причиной 18% всех смертей в самолетах и аэропортах [6]. Частота обнаружения тромботического поражения венозной системы нижних конечностей без признаков легочной эмболии значительно выше и составляет 4,5-10% среди лиц, предпринимающих длительные авиапутешествия  [7,8]. Однако и эти цифры являются лишь вершиной айсберга. Истинная частота ВТЭО, ассоциированных с авиаперелетом или другим видом путешествия, неизвестна в связи с невозможностью их формального изучения.

Методика диагностики венозных тромбозов является комплексной, дорогостоящей и неприменимой к широкому скринингу, а субъективные методы неспецифичны и характеризуются низкой чувствительностью. Поэтому бессимтомные тромбозы глубоких вен и эмболии мелких ветвей легочной артерии как правило оказываются за рамками внимания исследователей [3,4,9,10].
Материалы и методы.

Проведен обзор результатов обследования и лечения 25 пациентов, обратившихся за консультативной или стационарной помощью в период 2009-2010 гг.

В обзор включены пациенты с подтвержденным с помощью компрессионного ультразвукового ангиосканирования тромбозом глубоких или поверхностных вен верхних и нижних конечностей, имеющие анамнестическое указание на авиаперелет в предшествующие 4 недели. У всех пациентов целенаправленно выявлялись традиционные для ВТЭО факторы риска, а также специфические особенности, связанные с авиаперелетом. Среди традиционных факторов риска ВТЭО выявлялись: варикозная болезнь, хроническая венозная недостаточность (ХВН), ожирение, хроническая сердечная недостаточность, гормонотерапия, прием эстрогенсодержащих препаратов,  беременность и ранний послеродовый период, предшествующие давностью менее 3-х недель хирургическое вмешательство, катетеризация центральной вены или травма нижних конечностей, иммобилизация, парезы, тромботический анамнез, тромбофилия, наличие злокачественных новообразований. Среди связанных с авиаперелетом факторов оценивались: продолжительность полета, класс салона и посадочное место в авиалайнере, физическая активность во время перелета, использование специфических средств профилактики. Для этой цели использовался опрос пациента, сбор анамнеза, физикальное обследование, при необходимости проводились дополнительные инструментальные и лабораторные исследования (УЗАС венозной системы нижних конечностей, определение волчаночного антикоагулянта и кардиолипиновых антител, генетические анализы). Вся информация была получена при первичном обращении пациента, дополнена в процессе его обследования.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием программного пакета  MS Exel 2007.

Результаты

ВТЭО были представлены ТГВ в 14 случаях (56%), поверхностным тромбофлебитом в 10 случаях (40%) и тромбозом плечевой вены в 1 случае (4%). Среди поражения глубокой венозной системы нижних конечностей преобладали дистальные тромбозы с вовлечением в процесс вен голени в 13 из 14 случаев. Их локализация распределилась следующим образом: изолированный тромбоз суральных вен обнаружен в 5 случаях (20%), тромбоз задних большеберцовых вен (ЗББВ) с распространением на подколенную вену (ПоВ) в 5 случаях (20%), в единичных случаях (по 4%) наблюдались локализации в ЗББВ без распространения на ПоВ, в задних, передних большеберцовых и малоберцовых венах (ЗББВ, ПББВ и МБВ) и изолированный тромбоз подколенной вены. В единственном случае (4%) наблюдался тотальный тромбоз вен нижней конечности до уровня поверхностной бедренной вены (ПБВ). Во всех наблюдениях тромбозы носили окклюзионный характер и не являлись эмболоопасными.

Среди поражения поверхностной венозной системы преобладал тромбофлебит в бассейне большой подкожной вены (БПВ) 1 типа, наблюдавшийся  в 5 случаях (20%), в 4 случаях (16%) обнаружен тромбофлефит ствола БПВ 3 типа, в одном случае выявлено поражение ствола малой подкожной вены (МПВ) (4%). При этом отмечено, что чаще поражалась венозная система левой нижней конечности (58% случаев). Локализация поражения венозной системы представлена на рис. 1.  Ни в одном случае клинических данных за легочную эмболию выявлено не было и специального инструментального обследования не проводилось.

В половине всех изученных случаев и в 85% случаев поражения глубокой венозной системы тромбоз носил бессимптомный характер и был обнаружен при случайном обследовании в течении 4-х недель после авиаперелета.

Наличие как минимум одного традиционного для ВТЭО фактора риска было выявлено у 18 (72%) пациентов, при этом у 4 пациентов было обнаружено сочетание двух и более факторов риска. Следующие факторы риска были обнаружены: возраст более 60 лет (4 случая), варикозная болезнь: ХВН 2-4 стадии по СЕАР (8 случаев), хроническая сердечная недостаточность 2 функционального класса по NYHA (2 случая), ожирение 1 степени (2 случая), тромбофилия, представленная антифосфолипидным синдромом (2 случая) и полиморфизм G1691A Leiden (2 случая), беременность (1 случай), прием оральных контрацептивов (1 случай), катетеризация центральной вены с целью имплантации кардиостимулятора давностью менее 3-х недель (1 случай). Частота выявления факторов риска представлена в таблице 1.

При оценке специфических факторов, связанных с авиаперелетом, были получены следующие данные. В большинстве случаев длительность авиаперелета составляла от 4 до 12 часов (72%),  в 8% случаев продолжительность беспосадочного полета составила более 12 часов, и в 20% случаев – менее 4 часов. 10 пациентов (40%) путешествовали экономическим классом и 15 пациентов (60%) бизнес классом. Ни один из пациентов во время путешествия не выполнял какие-либо физические упражнения, направленные на активизацию мышечно-венозной помпы, не прогуливался по салону и целенаправленно не пытался занять место у прохода. Два пациента с наличием варикозной болезни во время авиаперелета использовали профилактический компрессионный трикотаж в виде гольфов. При этом в обоих случаях трикотаж был куплен в аптеке без предварительного посещения специалиста. Один пациент по поводу недавно установленного кардиостимулятора регулярно принимал Тромбо-Асс в дозировке 100мг/сут. Остальными пациентами какие-либо специфические методы профилактики не использовались. Также удалось выяснить, что ни один из пациентов не был знаком с рекомендациями по профилактике ВТЭО, ассоциированных с воздушным путешествием, и только половине пациентов был знаком термин «синдром экономического класса».

При сопоставлении факторов риска с уровнем поражения венозной системы было выявлено, что у пациентов с отсутствием предсуществующих факторов риска (28% случаев) патологический процесс ограничился венами голени, без распространения на подколенную вену (тромбоз суральных и берцовых вен). Единственный случай проксимального поражения вен нижней конечности был ассоциирован с манифестацией картины антифосфолипидного синдрома, как и изолированное поражение подколенной вены. 8 из 10 случаев поражения поверхностной венозной сети было ассоциировано с ее варикозной трансформацией. В двух случаях признаки варикозной болезни отсутствовали, но была выявлены мутация Лейдена и беременность. Тромбоз плечевой вены справа был ассоциирован с недавней ее катетеризацией с целью  установки кардиостимулятора.

Обсуждение

Впервые о взаимосвязи авиапутешествия и венозной тромбоэмболии сообщил Homans  в 1954 году [1]. Четырнадцатью годами ранее Simpson [12] описывал увеличение ежемесячной частоты ТЭЛА среди жителей Лондона, вынужденных в течение длительного времени скрываться в тесных бомбоубежищах. В 1977 году Symington и Stack [13] впервые употребили термин «синдром экономического класса», описывая 8 случаев легочной эмболии, развившейся вскоре после путешествия в экономическом классе самолета. В 1988 Cruikshank и соавт. [14] также употребили этот термин в описании легочной эмболии после авиаперелета. При этом парадоксально, что двумя из шести описанных авторами случаев явились они сами, причем у одного из авторов ТГВ возник после перелета в бизнес-классе. Поэтому коммерческий термин «синдром экономического класса» оказался весьма сомнительным еще у истоков проблемы. С тех пор в литературе регулярно стали появляться сообщения о случаях эмболии после авиаперелета из аэропортов всего мира: аэропорт Хитроу [6], аэропорт острова Мартиник [15], аэропорт острова  Реюньюн [16], Парижский аэропорт [2].

Первые эпидемиологические исследования [3,17,18] выявили, что авиапутешествие продолжительность более 4-х часов является значимым фактором риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Lapostolle с соавт. [3] четко показали увеличение частоты и риска развития легочной эмболии на каждые 5000 км, и определили наиболее опасным авиаперелет на расстояние более 10 000 км (приблизительно 8 часов полета). Некоторым авторам [19, 20, 21] не удалось найти в общей популяции взаимосвязь между 3-х часовым авиапутешествием и венозной эмболией, однако и они отметили, что путешествие продолжительностью более 10 часов может повышать индивидуальный риск легочной эмболии.

Таким образом, из этих противоречивых данных можно сделать вывод, что наибольший риск развития ВТЭО несет длительное авиапутешествие, продолжительностью более 8-10 часов. Этого мнения придерживается большинство авторов, даже не нашедших видимой корреляции между ВТЭО и 4-х часовым путешествием [20,21]. Авиаперелет продолжительностью менее 4 часов можно считать относительно безопасными для молодых лиц без установленных факторов риска. Путешествия средней продолжительности таят в себе определенную угрозу, особенно для пассажиров, уже имеющих предрасположенность к тромбообразованию [17,18]. Об этом свидетельствуют и полученные нами данные: две трети пациентов имели дополнительные факторы риска и предпринимали авиапутешествие средней продолжительности (4-12 часов).

Этиология «тромбоза путешественников» укладывается в классическую триаду Вирхова: замедление кровотока, повышение свертывающей способности крови и повреждение сосудистой стенки. По мнению большинства исследователей, наибольший вклад в возникновение тромбоза во время авиаперелета вносит длительная иммобилизация в стесненных условиях, ведущая к венозному стазу [3,4,12,22,23]. Давно известно, что пребывание в сидячем положении значительно замедляет венозный кровоток [24], ведет к гемоконцентрации, секвестрации лейкоцитов в венозном русле конечностей [25] и развитию отека мягких тканей голени [26]. Многие исследователи придают исключительное значение особенностям окружающей среды во время авиаперелета, в частности низкому барометрическому давлению и гипоксии, которая может приводить к угнетению фибринолиза [27], способствовать прокоагуляторным сдвигам  крови [28] и повышению уровня эритропоэтина [29]. Другие авторы оспаривают эти экспериментальные находки [30,31], поэтому роль гипоксии до конца не ясна. Также могут иметь значение стрессовые реакции на изменения окружающей среды и связанная с ними гемоконцентрация  [32].

Сам по себе авиаперелет и связанные с ними патофизиологические изменения в организме можно считать пусковым механизмом, который на фоне предсуществующих факторов риска запускает процесс тромбообразования. Поэтому большое внимание должно уделяться выявлению предрасположенности к тромбозу и отнесению пациента к той или иной группе риска. Классические предрасполагающие к венозным тромбозам факторы широко известны [33,34,35]. Частота выявления предсуществующих факторов риска у пациентов с «тромбозом путешественников» до данным разных исследователей составляет от 65 до 92% [22,23,36], в нашем исследовании - 72%. То есть ВТЭО, ассоциированные с авиапутешествием, развиваются преимущественно у лиц изначально предрасположенных к тромбозам. Но в тоже время и молодые без дополнительных факторов риска пассажиры не застрахованы от осложнений, особенно при длительных перелетах.

Наиболее распространенными факторами риска, выявляющимися у пациентов с ВТЭО после авиапутешествий, являются: возраст более 40 лет, женский пол, ХВН, хронические заболевания сердца и легких, предшествующее хирургическое вмешательство или катетеризация центральной вены в срок до 3-х недель, предшествующая травма нижних конечностей, ожирение, гормональная терапия, отягощенный анамнез по ВТЭО, прием оральных контрацептивов, тромбофилия, злокачественные новообразования [3,4,22,23,37]. Сомнительным фактором риска является курение табака. В то время как одни авторы причисляют его к факторам риска, обнаруживая у пациентов с ВТЭО [3,22,23], другие исследователи демонстрируют обратную взаимосвязь между курением и венозными тромбозами  в общей популяции [33,38] и у хирургических пациентов в периоперационном периоде [39].

Что касается наследственных тромбофилий (мутация V фактора, протромбина и пр.), то большинство авторов придает им большое значение в создании предрасполагающего фона для развития воздушного тромбоза, но не рекомендует широкий скрининг при отсутствии семейного тромботического анамнеза [10,40]. Это связано с выраженным полиморфизном генетических аномалий, а также сложной и зависимой от многих факторов экспрессией этих генов.

Некоторые авторы выделяют  также специфические моделируемые факторы риска, связанные с авиаперелетом:  потребление алкоголя с последующим форсированием диуреза, прием гипотензивных средств и транквилизаторов, недостаточное потребление жидкости [22], путешествие в экономическом классе [3,13, 14], посадочное место у окна [7, 41]. Однако, как уже отмечалось ранее, сам по себе полет в экономическом классе не является  основным фактором риска, и пассажиры бизнес класса не застрахованы от ВТЭО, что подтверждают и наши данные.

Знание этиопатогенеза развития воздушных тромбозов и индивидуальных факторов риска может помочь в правильном выборе профилактических мероприятий. Наиболее простыми и доступными, но в то же время не обладающими доказанной эффективностью являются мероприятия по борьбе с венозным стазом и обезвоживанием, рекомендуемые многими авторами [3,4,42, 43]. К ним относятся: упражнения для ног в виде сгибания-разгибания в голеностопном суставе, изометрические сокращения икроножных мышц, прогулки по салону, физическая активность во время посадок, достаточное употребление жидкости, отказ от алкоголя, снотворных и седативных средств, ограничение гипотензивных средств, ношение в полете легкой, не стесняющей одежды и белья. Эти простые рекомендации должны обладать наибольшей эффективность у пассажиров с низким риском ВТЭО, предпринимающих продолжительные перелеты, т.к. именно у них ведущей причиной тромбозов является, по всей вероятности, венозный стаз, и активация мышечно-венозной помпы голени может играть решающую роль. Однако некоторые исследования [26] показывают, что изолированные физические упражнения не позволяют побороть венозный стаз во время длительных авиаперелетов. В связи с этим целесообразно вспомнить об альтернативных средствах, ускоряющих венозный отток, в частности интермиттирующей пневматической компрессии и электромиостимуляции мышц. Однако использование пневмокомпрессии представляется весьма ограниченным в связи с размером оборудования, а профилактическое использование электромиостимуляции требует отдельного изучения.

Вторым, широко доступным и весьма эффективным методом профилактики является использование компрессионного трикотажа. В нашем исследовании отражено два неэффективных случая применения компрессии, которые обусловлены неправильным выбором компрессионного изделия. Пациенты, страдающие варикозной болезнью, использовали неадекватный профилактический трикотаж (гольф класса А), купленный без предварительного посещения специалиста по рекомендации фармацевта в аптеке. Эффективность компрессионной терапии в профилактике ВТЭО у пассажиров авиалайнеров доказана множеством клинических исследований [7,8], что нашло отражение в систематическом обзоре литературы [44]. Авторы признали компрессионные изделия 1 класса (18-23 мм.рт.ст.) эффективными в предотвращении венозных тромбозов у авиапутешественников. Однако, стоит отметить, что в исследовании Scurr J. [8] выявлено 4 эпизода поверхностного тромбофлебита у пациентов с варикозной болезнью при использовании компрессионных гольфов. Поэтому следует уделять особое внимание уровню и классу компрессии для пациентов с различными формами ХВН.

Использование фармакологических средств с целью  профилактики воздушных тромбозов отражено в рекомендательных документах [4,11,34]. Они рекомендуются для лиц с высоким риском ВТЭО в качестве самостоятельного средства профилактики [34], или в сочетании с неспецифическими методами [4,11]. Для этой цели предлагается применение низкомолекулярных гепаринов, например эноксапарина (в дозе 1000 МЕ/ 10 кг массы тела за 2-4 часа до взлета), эффективность которого подтверждена клиническим исследованием с участием пассажиров авиарейсов [41].

Касательно дезаггрегантов (аспирин), не смотря на наличие клинических исследований подтверждающих их эффективность по профилактике ВТЭО у хирургических пациентов [45] и у авиапутешественников [41], последние рекомендательные документы исключают их использование в связи с низкой эффективностью [11,34].

Широко распространенные, доступные и безопасные флеботонические средства не обладают доказанной клинической эффективностью по профилактике ВТЭО, в том числе у авиапутешественников. Согласно имеющимся клиническим данным [46,47,48] их следует рекомендовать лишь для профилактики и купирования отеков конечностей во время длительных авиаперелетов. Поэтому данная группа препаратов не была включена советом экспертов в рекомендательные документы по профилактике «тромбозов путешественников» [11,34].

Таким образом, на основании изученной литературы, рекомендательных документов и полученных данных представляется целесообразным использовать схему по профилактике ВТЭО, ассоциированных с авиапутешествиями, представленную в международном консенсусе 2008 года [11] с небольшими изменениями. Таблица 2.

Выводы

• Венозные тромбозы авиапутешественников развиваются преимущественно у лиц с наличием предрасполагающих факторов риска. У пассажиров с отсутствием дополнительных факторов риска также возможно развитие «воздушного тромбоза».
• ВТЭО у лиц с предсуществующими факторами риска носят более распространенный характер.
• Большинство тромбозов протекает бессимптомно и требует активного выявления.
• Пассажиры плохо осведомлены о проблеме «тромбоза путешественников» и методах профилактики.

Практические рекомендации

• Популяризация проблемы «воздушных» тромбозов и эмболий и методов их профилактики среди населения.
• Стратификация риска ВТЭО у авиапутешественников: первичное самостоятельное выявление факторов риска среди путешественников и консультация специалиста флеболога.
• Индивидуальный подбор профилактических мероприятий на основании установленного риска.
• Диспансеризация авиапутешественников из групп умеренного и высокого риска, а также лиц, чья профессиональная деятельность связана с авиаперелетами. Активное выявление ВТЭО путем инструментального обследования (УЗА

Профилактика «тромбоза путешественников» по Traveler's thrombosis: international consensus statement с изменениями авторов   

                                                .

* Сгибание-разгибание конечности в голеностопном суставе, поднятие носочка, поднятие пяточки, изометрическое сокращение икроножной мышцы.
** Потребление не менее 250 мл изотонической жидкости каждые 2 часа, для группы высокого риска также можно рекомендовать предварительную гидратацию 3 л изотонической жидкости за 12 часов до полета с последующим занятием места у прохода.
*** Для лиц без признаков ХВН достаточно гольфов 1 класса компрессии (18-23 мм.рт.ст.) При наличии признаков ХВН степень и уровень компрессии подбирается индивидуально исходя из стадии ХВН. При наличии признаков варикозного поражения ствола БПВ  необходим трикотаж не менее 2 класса с уровнем компрессии до паха.
**** Эноксапарин 1000 МЕ на 10 кг массы тела (40 мг) за 2 часа до отправления, при многодневных путешествиях – повторные инъекции  1р/день. При продолжающимся приеме антагонистов витамина К рекомендуется тщательный контроль МНО до перелета, при необходимости – коррекция дозы.

Список литературы

1. Homans J. Thrombosis of the deep leg veins due to prolonged sitting. N Engl J Med 1954;250:148-149.
2. Clerel M, Caillard G. Syndrome thrombo-embolique de la station assise prolongée et vols de longue durée: l'expérience du Service Médical d'Urgence d'Aéroports De Paris. Bull Acad Natl Med 1999;183:985-1001
3. Lapostolle F, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated with air travel. N Engl J Med 2001;345:779-783
4. Pai n mCF,  Camphell  D.A.,  Ca de  J.F. Venous  thromboembol ism  and  air  travel. A  position  paper of  thoracic  society  of  Australi a  and Newzeland. Available at www.thoracic.org.au/documents/papers/vtairtravel.pdf
5. Kuipers S.,  Schreijer A.J.M.,  Cannegieter S.C.,  Büller H.R.,  Rosendaal F.R.,  Middeldorp S. Travel and venous thrombosis: a systematic review/ Journal of Internal Medicine 2007; 262:6:615–634.
6. Sarvesvaran R. Sudden natural deaths associated with commercial air travel. Med Sci Law 1986; 26: 35–8.
7. Belcarro G, Geroulakos G, Nicolaides A.N. et al. Venous thromboembolism from air travel: the LONFLIT study. Angiology  2001;52:369-374. 
8. Scurr J.H.,Machin S.J.,Bailey-King S. et al. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul flights: a  randomised trial. Lancet 2001;357:1485-1489.
9. Jack E. Ansell, M.D. Air Travel and Venous Thromboembolism — Is the Evidence In? N Engl J Med 2001; 345:828-829
10. Gallus A.S., Baker R.I. Economy class syndrome. Med J 2001;174:264-265.
11. Schobersberger W, Toff W.D., Eklöf B. et al. Traveler's thrombosis: international consensus statement. VASA 2008; 37:311-317.
12. Simpson K. Shelter deaths from pulmonary embolism. Lancet 1940;2:744-744
13. Symington I.S., Stack B.H.R. Pulmonary thromboembolism after travel. Br J Dis Chest 1977;71:138-140
14. Cruikshank J.M., Gorlin J., Jennett B. Air travel and thrombotic episodes: the economy class syndrome. Lancet 1988; 2: 497-498.
15. Ribier G, Zizka V, Cysique J, et al. Venous thromboembolic complications following air travel. Retrospective study of 40 cases recorded in Martinique. Rev Med Interne 1997; 18: 601-604.
16. Paganin F, Laurent Y, Gaüzere B.A., et al. Pulmonary embolism on non-stop flights between France and Reunion Island [letter]. Lancet 1996; 347: 1195-1196.
17. Mercer A, Brown J.D. Venous thromboembolism associated with air travel: a report of 33 patients. Aviat Space Environ Med 1998;69:154-157.
18. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, Baudouy M. Travel as a risk factor for venous thromboembolic disease: a case-control study. Chest 1999;115:440-444.
19. Kraaijenhagen R.A., Haverkamp D, Koopman M.M.W, Prandoni P, Piovella F, Buller H.R. Travel and risk of venous thrombosis. Lancet 2000;356:1492-1493
20. ten Wolde M,  Kraaijenhagen R.A., Schiereck J, Hagen P.J., Mathijssen J.J., Mac Gillavry M.R., Koopman M.M., Büller H.R. Travel and the risk of symptomatic venous thromboembolism.  Thromb Haemost. 2003; 89(3):499-505.
21. Adi Y, Bayliss S, Rouse A, Taylor R.S. The association between air travel and deep vein thrombosis: Systematic review & meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2004; 19;4:7
22. Eklof B, Kistner R.L., Masuda E.M., Sonntag B.V., Wong H.P. Venous thromboembolism in association with prolonged air travel. Dermatol Surg 1996; 22: 637-641.
23. Caillard G, Clerel M. Travel and risk of venous thrombosis. Lancet 2001;357:554-555.
24. Wright H.P., Osborn S.B. Effect of posture on venous velocity, measured with 24NaCl. Br Heart J 1952;14:325-330.
25. Moyses C, Cederholm-Williams S.A., Michel C.C. Haemoconcentration and accumulation of white cells in the feet during venous stasis. Int J Microcirc Clin Exp 1987;5:311-320  
26. Landgraf H, Vanselow B, Schulte-Huermann D, Mulmann M.V., Bergau L. Economy class syndrome: rheology, fluid balance, and lower leg edema during a simulated 12-hour long distance flight. Aviat Space Environ Med 1994;65:930-935.
27. Gertler J.P., Perry L, L'Italien G, et al. Ambient oxygen tension modulates endothelial fibrinolysis. J Vasc Surg 1993;18:939-946.
28. Bendz B, Rostrup M, Sevre K, Andersen T.O., Sandset P.M.. Association between acute hypobaric hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 2000;356:1657-1658
29. Gunga H.C., Frommhold M, Hildebrandt W, Kirsch K, Rocker L. Erythropoietin production during flights with pressurized aircrafts. Lancet 1996;348:416-416
30. Bärtsch P, Straub P.W., Haeberli A. Hypobaric hypoxia. Lancet 2001; 357: 955-956.
31. Crosby A, Talbot N.P., Harrison P, Keeling D, Robbins P.A. Relation between acute hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet 2003; 361: 2207-2208
32. Carruthers M, Arguelles A.E., Mosovich A. Man in transit: biochemical and physiological changes during intercontinental flights. Lancet 1976;1:977-981
33. Samama  M.M. An epidemiologic study of risk factors for deep venous thrombosis in medical outpatients: the Sirius study. Arch  Intern Med 2000:160:3415-3420. 
34. Geerts W.H., Bergqvist D, Pineo G.F. et al. Prevention of venous thromboembolism. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 133, S381-S453 (ACCP 2008).
35. Савельев В.С., Чазов Е.И., Гусев Е.И., Кириенко А.И. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений. Флебология 2010; 1:2:5-6
36. Kesteven P.J, Robinson B.J. Clinical risk factors for venous thrombosis associated with air travel. Aviat Space Environ Med 2001;72:125-128.
37. Forbes C.D, Johnson R..  Venous and arterial  thrombosis in airline passengers.  J R Soc Med. 1998;91:565-566.
38. Prescott R.J., Jones D.R., Vasilescu C, Henderson J.T.,  Ruckley C.V. Smoking and risk factors in deep vein  thrombosis.  Thromb Haemost. 1978; 40:128-133
39. Sue-Ling HM, Johnson D, McMahon MJ,   Philips PR, Davies JA. Preoperative identification   of patients at high risk of deep venous thrombosis after elective major abdominal surgery.  Lancet. 1986; 1986; 1:1173-1176
40. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999; 353: 1167-1173.
41. Cesarone M.R., Belcaro G, Nicolaides A.N. et al. Venous thrombosis from air travel: the LONFLIT3 study-prevention with aspirin vs low-molecular-weight heparin (LMWH) in high-risk subjects: a randomized trial. Angiology 2002;53:1-6.
42. Kesteven P.L. Traveller's thrombosis. Thorax 2000; 55 (Suppl 1): 32-36.
43. Ferriman A. Travellers should be warned of thrombosis risk. BMJ 2000; 321: 1310.
44. Clarke M, Hopewell S, Juszczack E, Eisinga A, Kjeldstrøm M. Compression stockings for preventing deep vein thrombosis in airline passengers. Cochrane Database Syst. Rev. 2, CD004002.2 (2006).
45. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group. Prevention of pulmonary embolism and deep vein  thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000; 355: 1295-1302. 
46. Belcaro G, Cesarone M.R., Rodewald P et al. Prevention of venous thrombosis and thrombophlebitis in long-haul flights with Pycnogenol®. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2004; 10:373-377.
47. Cesarone M.R., Belcaro G, Ricci A et al. Prevention of edema and flight microangiopathy with Venoruton (HR), (0-[β-hydroxyethyl]-rutosides) in patients with varicose veins. Angiology 2005; 56: 289-293.
48. Scurr J.H., Gulati O.P. Zinopin® - the rationale for its use as a food supplement in traveller's thrombosis and motion sickness. Phytother. Res.2004; 18: 687-695.